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干细胞坐落在角膜缘的证据

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2012-12-06 08:18
标签:角膜  干细胞  上皮  细胞  中央  

干细胞坐落在角膜缘的第一个指征是,当兔角膜损伤以后,发现黑色素(melanin)从角膜缘向上皮缺损区运动。其后,Davanger Evenson发现,色素从角膜缘向人角膜中央相似的向心性迁移。因而他们认为角膜缘Vogt 栅栏区(Palisades of Vogt PV 图6是角膜缘上皮干细胞的策源地。临床上板层角膜移植术后,兔眼上也能看到受体上皮向心性迁移逐渐取代移植片供体上皮。而且,角膜缘完全清除会损害角膜功能,使角膜血管化和结膜内生

图6Vogt栅栏区人角膜缘Vogt栅栏区(箭头(A)充满色素保护的Vogt栅栏区B)深肤色人种Vogt栅栏区C. 箭头高倍镜下角膜缘区波浪形上皮乳头D. 星形标志苏木精染色 显示波浪形角膜缘上皮,基质富于细胞和血管E. 箭头指向为血管

干细胞的被确认也能通过DNA 标记保留获得证据,说明它们是慢周期,只是偶尔产生分裂。假定在标记过程中干细胞发生分裂,干细胞接触到DNA前体,诸如氚化胸腺嘧啶核苷或溴脱氧尿苷,标记这些慢周期细胞,需要8周时间,从而推测它们为干细胞。而更分化的子细胞短暂扩增细胞(TAC)经受标记稀释通过多次分裂。通过应用氚化胸腺嘧啶核苷,Cotsarelis等发现,鼠角膜缘基底上皮区慢周期标记保留细胞(LRCs)达到角膜缘总细胞数的10%。这些细胞的表型看来更原始,并保留着小而圆的形状

与角膜周边和中央基底上皮细胞比较,无论是活体或离体角膜缘基底细胞,都呈现更高的增殖潜能。兔眼大的上皮伤口比小的中央缺损愈合更快,这意味着周边角膜的增殖潜能大于中央区角膜。以人而言,在组织块培养中,也证明角膜缘组织块比角膜中央区组织块具有更大的增殖潜力。况且,角膜缘上皮干细胞增殖还能对抗促肿瘤佛波醇酯类的抑制作用。从人的表皮培养物中分离的干细胞的特征来看,从角膜缘分离的是大全克隆(源于干细胞),它能繁衍更多的细胞,而在其他地方的角膜只能生成较小的不全克隆和旁克隆。

临床证据也指出,角膜缘是一个干细胞的寄存处,在动态平衡中,角膜缘上皮细胞只起屏障作用,防止结膜上皮细胞向角膜内生。当角膜缘上皮干细胞衰竭时(后面会详加讨论),结膜就会侵入角膜,造成慢性炎症、疼痛性角膜浑浊和血管新生。Ambati 等最近通过实验证明,可溶性血管内皮生长因子1(sFlt1)对角膜的无血管至关重要。他们发现,正常人角膜上皮表达sFlt1,而在血管化病人的角膜上皮中sFlt1减少。进一步的临床证据是,Kenyon  Tseng从患者对侧健康眼角膜缘移植了两片角膜缘组织到角膜缘干细胞衰竭眼,造成患眼持续性上皮缺损和角膜血管化现象的消退。

最近,关于干细胞绝对居住在角膜缘的信条受到了动物实验研究的挑战。实验表明,老鼠角膜中央上皮能被连续地移植,中央区角膜含有能够维持角膜上皮的寡潜力( oligopotent )干细胞,而无需从角膜缘输入细胞。况且,有许多哺乳类动物,其中包括两个人的供体角膜,都能从中央角膜培养出全克隆细胞。然而,该两例人体角膜年龄均在4岁以下。因此,如果这种结果能够在眼部发育已经完成的成人角膜中被复制,那就会是意义非凡的事。

在皮肤里,是否存在短暂扩增细胞一说也受到质疑,如其说存在短暂扩增细胞,倒不如说是靠干细胞产生短暂扩增细胞来维持表皮的动态平衡。曾被提议是一批称之为祖细胞的细胞,在正常组织更新中履行这种功能。因而有人提议,认为干细胞只是在受外伤的情况下才会活跃。也可以说,角膜缘上皮干细胞只对外伤产生应答,而在角膜上皮正常损耗情况下不产生应答。

参考文献

1Davanger M, Evenson A. Role of the pericorneal structure in renewal of corneal epithelium.  Nature. 1971;229:560–561.

2Huang A.J, Tseng S.C. Corneal epithelial wound healing in the absence of limbal epithelium.  Invest Ophthalmol Vis Sci. 1991;32:96–105. 

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4Romano A.C, Espana E.M, Yoo S.H, et al.Different cell sized in human limbal and central  corneal basal epithelia measured by confocal microscopy and flow cytometry. Invest Ophthalmol Vis Sci.  2003;44:5125–5129. 

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7Pellegrini G, Golisano O, Paterna P, Lambiase A, Bonini S, Rama P, De Luca M. Location and  clonal analysis of stem cells and their differentiated progeny in the human ocular surface. J Cell Biol.  1999;145:769–782.

8Ambati B. K, Nozaki M, Singh N, et al. Corneal avascularity is due to soluble VEGF receptor-1. Nature. 2006;443:993–997.

9Ambati B.K, Patterson E, Jani P, et al. Soluble vascular endothelial growth factor receptor-1  contributes to the corneal antiangiogenic barrier. Br J Ophthalmol. 2007;91:505–508. 

10)Kenyon K.R, Tseng S.C. Limbal autograft transplantation for ocular surface disorders.  Ophthalmology. 1989;96:709–722. 

11Majo F, Rochat A, Nicolas M, Jacoude G.A, Barrandon Y. Oligopotent stem cells are distributed  througout the entire mammalian ocualr surface. Nature. 2008;456:250–254.

12)Clayton E, Doupe D.P, Klein A.M, et al. A single type of progenitor cell maintains normal  epidermis. Natrure. 2007;446:185–189.

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