在2007年欧洲抗风湿病联盟年会(EULAR 2007)上,与会代表对许多生物制剂[包括肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、利妥昔单抗、abatacept、golimumab等]的临床研究结果进行了热烈的讨论,下文介绍部分生物制剂研究进展。
TNF拮抗剂
TNF拮抗剂是最早问世的生物制剂,至今已有10余年历史。本次大会报告了历时4年的BEST研究[早期类风湿关节炎(RA)研究]的结果,即早期使用甲氨蝶呤联合英夫利西单抗治疗的效果更佳,经缓解病情抗风湿药治疗无效的患者再接受甲氨蝶呤联合英夫利西单抗治疗,无论从疾病活动性评分还是功能状态的改善程度上均不如早期甲氨蝶呤联合英夫利西单抗治疗组,这提示RA治疗存在最佳时间窗。
在4年的随访观察中,一半以上接受甲氨蝶呤联合英夫利西单抗治疗的患者可完全停药,且疾病维持于稳定状态。另外,TNF受体融合蛋白向英夫利西单抗的转化治疗或者英夫利西单抗向TNF受体融合蛋白的转换治疗均可使部分RA患者获益。
Abatacept
2005年11月,美国FDA批准abatacept用于治疗RA。Abatacept是重组的细胞毒T淋巴细胞相关抗原与免疫球蛋白(CTLA4-Ig)的融合蛋白,它可以阻断辅刺激分子,从而阻止T淋巴细胞活化。
1年多的临床应用发现,无论是疾病活动度评分(DAS28)、EULAR标准还是健康状况评估问卷(HAQ)评分等指标方面,abatacept的疗效均较英夫利西单抗佳,且它不经过药物洗脱期。另外,由TNF拮抗剂直接转换为abatacept治疗并不增加不良反应发生率。
这提示,abatacept可能成为治疗RA的又一种选择。
利妥昔单抗
利妥昔单抗于2006年被美国FDA批准用于治疗RA,它是针对CD20分子的人鼠嵌合单克隆抗体,可有效清除外周血中的B淋巴细胞。许多研究者报告了利妥昔单抗治疗1种或多种TNF拮抗剂治疗不佳RA的疗效和长期应用利妥昔单抗的安全性研究结果。
研究显示,在这类患者中使用利妥昔单抗(每次用药间隔40~42周)可使疾病处于持续缓解状态。利妥昔单抗与甲氨蝶呤联用较甲氨蝶呤单用可更有效地控制骨质破坏进程。
通过对1053例RA患者(2438人年)使用利妥昔单抗的长期安全性分析发现,在4次用药以后,患者感染发生率略有增加,但严重感染发生率及其他严重事件发生率均与最初用药时无显著差异。
Golimumab
Golimumab是针对TNF的人源化单克隆抗体,其双盲随机安慰剂对照Ⅱ期临床试验表明,在golimumab联用甲氨蝶呤治疗活动性RA的1年中,患者DAS28可得到持续改善。患者外周血中E选择素、IL-18、血清淀粉样蛋白a(SAA)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)下降可预测golimumab与甲氨蝶呤联合治疗RA的疗效。
Certolizumab
Certolizumab为PEGylated(聚乙二醇)抗TNF单抗,由于加入聚乙烯乙二醇,去除了嵌合的Fc段,因此它可延长药物作用时间,并减少潜在的不良反应。
在本次会议上,研究者报告了第一项皮下注射certolizumab的Ⅲ期临床试验结果。在甲氨蝶呤单一治疗疗效不满意的RA患者中,给予400 mg起始治疗3次后,再给予200 mg每2周1次治疗,显示了快速明显的疗效。与甲氨蝶呤单用相比,该治疗能显著改善活动性RA患者的症状和体征。更大剂量certolizumab(400 mg,每2周1次)不再进一步增加疗效。患者的总体耐受性良好,由于不良反应而停药者少。
Tocilizumab
Tocilizumab是人源化抗人IL-6单克隆抗体,主要在日本人群中进行了较多的临床试验。结果显示,tocilizumab单一治疗可减缓RA患者骨质破坏。RA患者接受tocilizumab持续治疗5年,患者的疗效持续,88.1%的患者可减量使用激素,40.5%的患者可完全停用激素。患者的胆固醇水平增高常见,但稳定在210 mg/dl左右(基线水平为185 mg/dl左右)。
在本次会议上,还报道对623例对甲氨蝶呤疗效不佳的中重度RA患者给予tocilizumab治疗的Ⅲ期临床试验结果。结果显示,tocilizumab对非日本RA患者同样疗效明显,且安全性和耐受性好。
■ 小 结
中国大约有500万RA患者,目前RA的治疗仍然以传统的抗风湿药物为主。生物制剂的出现已将风湿病的治疗带入一个崭新的阶段,但是我国现有的生物制剂种类非常少,目前只有一种国产的TNF受体融合蛋白,利妥昔单抗在我国也暂未被批准治疗RA。我国关于生物制剂的应用和研究均较国外落后,希望更多的生物制剂能够尽早进入国内临床,让广大的风湿病患者能够尽早受益。
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