1976年德国学者首次提出了动脉内支架设想,上世纪90年代冠状动脉支架已广泛用于临床,目前已发展到以不锈钢和钴铬合金为基础的药物洗脱支架(DES),但仍不能从根本上解决支架内血栓形成和再狭窄问题。因此,新一代支架——生物可吸收支架成为关注焦点,也代表了未来支架发展方向。
生物可吸收镁支架
生物可吸收支架有诸多优点:①支架被吸收后血管可恢复正常收缩性,有利于防止血管再狭窄;②可避免普通支架导致的血管动力消失;③可在同一病变处多次介入干预;④可用于先天性疾病患儿,从而不需频繁再干预。
目前临床研究的可吸收金属支架(AMS)主要成分是镁合金,包括93%镁和7%稀土元素。这种支架具有新生内皮化快速、致血栓性低和降解时间适宜(2~3个月)等优点,镁还是人体中有益的微量元素。因此,国际上已有数家公司和研究机构在进行相关研究。
在第17届国际血管内治疗研讨会上,比利时Deloose 医师报告,生物可吸收镁支架用于外周血管,不但可有效提高下肢闭塞血管再通率,而且可降低再狭窄危险。
在2005年美国心脏病学会(ACC)年会上,德国Essen大学的Erbel医师报告了冠状动脉生物可吸收镁支架临床研究结果。2006年ACC年会上,Erbel公布了PROGRESS-1研究结果。该研究表明,生物可吸收镁支架治疗63例患者达到了预期效果,手术操作成功率高,未出现心梗、亚急性或晚期支架内血栓形成、死亡。4个月后血管内超声检查证实支架降解,靶病变血运重建率为23.8%。
在2007年ACC年会i2 Summit论坛上,专家们明确指出,目前应用的DES并不完美,AMS是未来发展方向。
生物可吸收聚合物支架
聚乳酸(PLA)是一种具有良好生物相容性和可降解性的聚合物,无毒、无刺激性,强度高,易加工成型,在生物体内经酶解最终分解成水和二氧化碳,置入体内后3~6个月可完全吸收。
2004年新加坡南洋理工大学研究人员首次研制出PLA和聚羟基乙酸(PGA)混合材料DES。该支架置入血管后会自行膨胀,药物涂层可多达20层,能同时释放多种药物,甚至在不同时间、向不同方向释放不同量药物。据估计,使用可生物降解材料制成的DES,血管再狭窄发生率可降至1%~2%。
2006年召开的第18届国际心脏病学会会议公布了ABSORB临床试验早期结果。该研究首次评价了PLA生物可吸收依维莫司洗脱支架治疗冠状动脉疾病的安全性和有效性。结果显示第一批入选的30例患者中无主要不良心血管事件(MACE)发生,30天内无支架内血栓形成。 该支架传输、定位释放和回撤性能俱佳,在93.5%病例中,支架释放后最终残余狭窄<50%;手术成功率100%。定量冠状动脉造影(QCA)分析显示,支架术后急性期最小管腔直径(MLD)获益可达1.22 mm。
另外,根据ABSORB和SPIRIT研究数据,比较生物可吸收依维莫司洗脱支架和钴铬合金依维莫司洗脱支架(EES)发现:27例患者中生物可吸收依维莫司洗脱支架置入后支架绝对回缩为0.20 mm,相对回缩为6.85%;EES(27例)回缩率为4.27%(P=0.25)。可见,这种聚合物支架辐射张力和金属支架相当,回缩率较低。
目前,这类支架仍有问题值得关注并须进一步研究,如可吸收支架的辐射张力持续时间、药物释放动力学、药物洗脱聚合物降解动力学、支架释放后内皮化速度以及对损伤的炎症反应等。
支架用可降解聚合物的研发
高分子量聚合物机械性能高,降解较缓慢,可用于支架材料。低分子量聚合物降解较迅速,可用于药物释放系统。研究最多、应用最广的聚合物是脂肪聚酯,尤其是PGA、PLA、聚己内酯(PCL)及其共聚物。这类材料因其低毒性和低免疫性而备受关注。
PLA有四种不同形态,即左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)及内消旋聚乳酸(meso-PLA)。PLLA和PDLA呈半结晶状,机械强度好,PDLLA呈无定形状,一般用于药物控释载体。它们最大的优点是可以在体液中经酯键水解成为乳酸,最终代谢为二氧化碳和水排出体外。PGA是最简单的脂肪聚酯,PLA/PGA的共聚物也被广泛研究。
Lincoff 等发现,低分子量(80 KDa)PLA可引起内膜炎性增生,而高分子量(321 KDa)PLA不引起明显的内膜增生。不过用100 KDa PLLA制作的Z形支架置入试验犬股动脉内,也未发现炎症反应,4周内支架完全内皮化。但由于PLA等高分子材料支架的可塑性、支撑力、可操作性及X线可见性等生物物理特性尚存不足,研究PLA复合成分材料尤为重要。
DES药物涂层仍需改进
目前,在美国应用较广的两种DES是西罗莫司洗脱支架(Cypher)和紫杉醇洗脱支架(TAXUS),这两种支架所用的生物涂层材料都是稳定性良好的聚合物。Cypher支架网丝上涂有3层聚合物,第一层为聚氯代对二甲苯(Parylene C),第二层为加有西罗莫司的乙烯-乙烯基醋酸盐共聚物(PEVA)和聚丁基甲基丙烯酸酯(PBMA),第三层为不含药物的PEVA和PBMA,以控制药物释放速度。该支架置入人体后第一周可释放50%药物,30天后药物释放量达85%,约90天后药物全部释放。TAXUS支架置入人体后药物释放方式与Cypher支架不同,最初48小时呈爆炸式释放,其后10天内缓慢释放,30天内支架上药物释放完毕。
另外一些新型药物载体支架正在研发中或已在美国市场外上市,如美国Champion支架和新加坡S-支架均采用PLA涂层,所用药物是类似于西罗莫司的biolimus A-9,具有更强的爆炸式释放效应。意大利的Carbo支架表面覆盖层上设计了能储存药物的凹槽,使药物在体内释放时间大大延长。该支架能同时携带多种药物,可预防或治疗多种病变。
也有些聚合物支架直接将药物溶入支架中。Yamawaki等首次将抗增殖活性药物——特异性酪氨酸激酶抑制剂ST638溶入高分子量PLLA支架中,可抑制支架置入后冠脉再狭窄。Uurto等用该方法尝试了支架携带地塞米松和辛伐他汀。
不过,众多研究认为,不可降解聚合物及抗增殖活性药物影响内皮覆盖是血栓形成的主要原因。因此,目前上市的这些DES并不理想,可降解聚合物才是较好的药物载体。
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