大量流行病学和循证医学研究证实,血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。随着血压升高,靶器官损害和终点事件危险亦随之增高,而积极降压治疗可有效降低心血管事件危险。因此对于高血压患者,有效控制血压并使其达标已成为现代降压策略的核心。影响降压达标率的因素很多,其中选择优化的降压治疗方案以及改善患者依从性是提高降压达标率的关键。近年来陆续揭晓的大量临床试验证实,单一药物治疗只能使大约30%的患者血压达标,将近70%的患者需要应用两种或两种以上降压药物联合治疗。在此背景下,固定剂量降压药物复方制剂应运而生,血管紧张素受体拮抗剂/氢氯噻嗪(ARB/HCTZ)即是复方制剂的典型代表。该类药物不仅可提高降压疗效,降低不良反应发生率,还有助于改善患者依从性,为提高降压达标率提供了又一理想选择。
合理联合用药是降压达标的主要措施
INVEST等研究表明,单一药物治疗只能使小部分高血压患者血压达标,约60%~70%的患者可能需要联合用药,即选用两种或两种以上降压药物。确定联合治疗方案时,应充分考虑每种药物的药理学作用机制和临床作用特点,保证药物间降压作用协同或至少相加,而不良反应相互抵消,至少不重叠或相加。为此,我国现行高血压防治指南推荐以下药物组合:利尿剂和α受体阻滞剂、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或ARB、二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻滞剂、钙拮抗剂和ACEI或ARB、钙拮抗剂和利尿剂、α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。与单药治疗相似,确定联合用药方案时应根据患者具体情况(并存疾病或危险因素等)选择最适宜的降压药物组合。
虽然上述联合用药方案的降压幅度基本相似,但降压质量以及心血管获益可能有所不同。例如,钙拮抗剂和利尿剂可能都增加交感神经张力,两药联用时对部分严重缺血性心脏病或心力衰竭患者可能有某些不利影响。利尿剂和β受体阻滞剂可能都对糖代谢和脂代谢产生不利影响,应避免用于糖尿病、高脂血症及其高危患者。而ARB类药物和噻嗪类利尿剂联合治疗方案近乎完美,堪称降压药物联合应用的典范。
如前所述,患者对治疗的依从性是影响降压达标的另一个重要因素。调查显示,治疗1年时,高血压患者对服用1种降压药的依从性比服用两种降压药的依从性高20%~30%。表明应用药物种类越少,患者依从性越好,有利于长期治疗,从而提高达标率并缩短达标时间。在此背景下,一些新型固定剂量复方降压制剂问世。一般来讲,这些复方制剂以现有循证医学证据为基础,由疗效确切、作用互补的两种降压药物组合,既保证了降压效果,又最大程度地降低了不良反应发生的可能性。更重要的是,应用复方制剂有效简化了降压治疗方案,对提高患者治疗依从性大有裨益。
ARB /HCTZ固定复方制剂的药理学特点
如前所述,组成固定复方制剂的两种药物应满足降压作用协同或相加、不良反应相互抵消或至少不重叠的基本要求。以缬沙坦/HCTZ为代表的ARB/HCTZ固定复方制剂就是一种理想配伍。ARB(如缬沙坦)是选择性的血管紧张素Ⅱ AT1受体阻滞剂。众所周知,血管紧张素Ⅱ对心血管系统具有一系列不良影响(如收缩血管,促进细胞增殖、基质形成及醛固酮分泌等),这些作用都是通过AT1受体介导的,而AT2受体在一定程度上可对抗前者的作用。因此,ARB通过阻滞AT1受体(但不影响AT2受体)对心血管系统产生有益作用,如降低血压,抗细胞增殖,减少醛固酮分泌等。HTCZ是噻嗪类利尿剂的代表药物,多年来一直被视为降压治疗的基础用药。该药通过多种机制发挥降压作用,可有效抑制肾远曲小管的钠-氯转运并增加其排泌,减少血容量,同时部分开放血管平滑肌细胞的钾通道,使细胞膜超极化,还具有部分阻滞电压依赖性钙通道以及下调血管紧张素Ⅱ受体的作用。因此,从作用机制上讲,ARB与HCTZ降压作用互补,特别是HCTZ可增加ARB的降压幅度和速度。同时,ARB/HCTZ固定复方制剂的降压作用已被大量临床研究证实。
降压药的不良反应是影响降压疗效和治疗依从性的另一个重要因素,而ARB与HCTZ的不良反应恰恰可以相互抵消。例如,ARB类药物最常见不良反应之一是升高血钾,而HCTZ可降低血钾,因此ARB/HCTZ复方制剂一般对血钾无显著影响。利尿剂通过减少血容量发挥降压作用,但同时可能会兴奋交感神经并进一步激活肾素-血管紧张素系统,对心血管系统产生不良影响,但ARB可有效阻滞AT1受体,抑制血管紧张素活性。利尿剂可能干扰血糖和血脂代谢,但ARB类药物可改善糖脂代谢。
ARB /HCTZ固定复方制剂的临床作用
近年来,国内外学者围绕ARB/HCTZ联合应用或固定复方制剂的降压疗效进行了一系列研究,充分论证了其卓越的降压疗效以及良好的安全性。
以缬沙坦/HTCZ固定复方制剂为例,缬沙坦/HTCZ与缬沙坦或HTCZ单药治疗相比,前者显示出良好的降压效果。迄今已公布了十余项较大规模的多中心随机双盲研究,分别比较了每日1次缬沙坦/HTCZ(80 mg/12.5 mg、80 mg/25 mg、160 mg/12.5 mg、160 mg/25 mg、320 mg/12.5 mg或320 mg/25 mg)与每日1次缬沙坦(80 mg、160 mg或320 mg)或者HTCZ (12.5 mg或25 mg)的降压效果。结果显示,缬沙坦/HTCZ的降压疗效明显增高,有效率(收缩压降至140 mmHg以下或下降20 mmHg以上,舒张压降至90 mmHg以下或降低10 mmHg以上)为51%~81%。而缬沙坦单药治疗有效率为36%~42%,HTCZ单药治疗有效率为24%~44%,各项研究中,不同治疗方案疗效的差异均有统计学意义。此外,缬沙坦/HTCZ在老年高血压患者中疗效更为显著,有效率高达75%~80%。同时,综合分析这些研究的降压疗效和不良反应发现,在上述不同剂量组合中,缬沙坦/HTCZ 80 mg/12.5 mg是最合理的组合。
在一项纳入43项研究(共11281例患者)的ARB降压疗效荟萃分析中,ARB单药小剂量时舒张压下降幅度为8.2~8.9 mmHg,降压有效率为50%,单药大剂量时舒张压下降幅度为9.5~10.4 mmHg,有效率为55%。使用小剂量ARB+HCTZ 12.5 mg时,舒张压下降幅度为8.2~8.9 mmHg,降压有效率提高至70%。临床比较研究证实,ARB+HCTZ的降压疗效明显优于ARB+ACEI,也优于ARB剂量翻倍。这些研究有利证实了ARB/HCTZ固定复方制剂的良好降压效果。
近年研究表明,除诊室血压外,夜间/日间血压比值也与心血管终点事件密切相关,高血压患者夜间血压下降幅度是独立于血压平均水平之外的一个预后指标。Palatini等通过监测动态血压对258例轻中度高血压患者进行了研究。患者随机接受复代文(133例)或氨氯地平(126例),治疗12周后,记录降压幅度、降压作用谷峰比值和平滑指数。结果显示,两种治疗方案均有良好的降压效果,两组患者降压幅度(昼夜平均血压、日间血压和夜间血压)无统计学差异。但对两组中治疗有效者(复代文组111例,氨氯地平组101例)进一步分析发现,复代文组夜间收缩压(P=0.03)和舒张压(P=0.02)下降更显著。提示缬沙坦/HTCZ复方制剂可能具有更好的靶器官保护作用。
ARB /HCTZ固定复方制剂的临床应用
由于ARB/HCTZ固定复方制剂具有良好的降压作用和安全性,保证了该类药物具有广阔的应用前景。根据现有临床研究结果,对于无并发症的轻中度(1级和2级)高血压患者, 包括老年收缩期高血压患者或者合并糖尿病或代谢综合征的患者,推荐将ARB/HCTZ固定剂量联合制剂作为初始和维持降压治疗的选择药物。新诊断的高血压患者可使用ARB/HCTZ固定复方制剂初始治疗;血压已得到长期控制的高血压患者可使用ARB/HCTZ固定剂量复方制剂维持治疗。由于不同类型的ARB/HCTZ固定复方制剂配伍剂量不同,所以在临床应用时应根据患者的血压升高幅度确定用药剂量。以缬沙坦/HTCZ为例,对于一般轻中度高血压患者,可首先服用1~2片作为起始剂量,多数患者在治疗2~4周内反应较好。如治疗8周左右血压仍未达标,可以考虑联合其他降压药物。
虽然ARB/HCTZ固定复方制剂具有良好的安全性,但临床应用中仍应注意观察其不良反应,特别是血钾等电解质紊乱。同时,伴有双侧肾动脉狭窄、妊娠和痛风的高血压患者应避免使用该类药物。对于合并慢性肾功能不全、慢性心力衰竭和冠心病心绞痛的高血压患者,由于治疗所需药物种类和剂量有较大个体差异,亦不宜使用固定剂量复方制剂,应根据患者具体情况选用不同种类的单药联合治疗,以便根据病情变化及时调整药物种类和剂量。
总之,以缬沙坦/HCTZ为代表的ARB/HCTZ固定复方降压制剂具有良好的降压效果和安全性,是轻中度高血压患者的理想选择,可作为多数患者的一线用药。该类药物的问世为提高降压达标率提供了又一种重要选择,并将有助于进一步提高高血压防治水平,对更好地控制高血压及其引发的靶器官损害和心血管终点事件具有里程碑式重要意义。
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