在ATS 2007年会上,Make教授对2006年以来的有关慢性阻塞性肺疾病(COPD)研究文献作了综述。自2006年1月以来公开发表的关于COPD研究的英文文献共计885篇,主要涉及以下几方面:① 新的治疗方法,包括手术、介入治疗;② COPD合并症的影响;③ 患者的性别差异;④ 肺康复;⑤ 病理生理学研究,包括炎症、生物指标和基因等。
现综述ATS 2007年会上的几项研究如下:
COPD定义:FEV1/FVC<70%
慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议(GOLD)和美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS/ERS)的关于COPD的指南,都采用1秒钟用力呼气容积/功能残气量(FEV1/FVC)低于70%来定义气流受限,而不是采用低于人群正常值的低限(LLN)进行定义的。由于所有肺量计的测定值都呈年龄相关性下降,研究者再次分析了一项大规模美国人群调查研究(NHANES Ⅲ)的肺量计测定结果。
结果显示,以固定比率来定义轻度COPD,在20~49岁人群中29%患者的气流受限被低估,而在50~80岁人群中58%患者的气流受限被高估。以固定比率来定义中度COPD,在20~49岁人群中31%患者的气流受限被低估,而在50~80岁人群中则有37%患者的气流受限被高估。
研究者估计在约360万存在气流受限(根据FEV1/FVC
肺栓塞与COPD急性加重相关性尚待研究
一项研究显示,25%COPD急性加重患者合并有肺栓塞。这一结果将改变部分临床检查程序,比如COPD住院患者通常并不常规接受螺旋CT检查。
研究连续纳入211例COPD急性加重住院患者,均为无明显导致呼吸道症状加重病因(如化脓性支气管炎、胸部X片提示肺炎、气胸等)的患者,亦排除了有创机械通气者。安排患者接受螺旋CT肺血管成像(CTA)以及下肢静脉超声检查,通过这两项检查确诊肺栓塞。
在这项单中心研究中,患者的恶性肿瘤发生率高达29%,44%患者为轻度肺气肿(Ⅰ期)。具有恶性肿瘤及血栓栓塞性病史的患者发生肺栓塞的危险性更高,其PaCO2至少下降了5 mmHg。研究者认为,可能存在患者人群的差异,过去研究提示的与肺栓塞有关的因素,未能在该研究中得到证实。
另一项研究连续纳入因COPD急性加重而在2家教学医院住院的患者,结果显示,仅3.3%患者合并有肺栓塞。在521例接受筛选的患者中,385例被排除,排除原因包括27%患者被证实有其他疾病加重气短,15%患者不能签署知情同意书,14%患者接受抗凝治疗,12%患者存在肾功能不全。这2项研究的差异亦反应了研究人群的差异。
他汀类及ACEI、ARB类药物可使COPD患者获益
研究者比较了具有心血管疾病高危因素的COPD患者组(接受冠脉再成形术)与低危因素组[过去无心梗史,近期接受羟甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA)、ACEI或ARB类等药物治疗]的COPD住院率、心梗发生率及总病死率。
结果显示,他汀类药物与ACEI或ARB类药物联合治疗可减少COPD患者的住院率(危险比为0.36),降低总死亡率(危险比为0.42)。联合治疗还可减少高危组中心梗发生率(危险比为0.39)。尽管这项回顾性、时间配对、巢式病例对照研究的设计受到一定限制,但是其研究结果仍十分令人振奋。
根据今年的一项研究报告,他汀类药物可能对肺疾病具有重要的生物学效应。洛伐他汀能提高小鼠肺脏对凋亡细胞的吞噬作用,在COPD患者的肺泡巨噬细胞中也观察到了相似的效应。
沙美特罗/氟替卡松治疗降低COPD患者死亡率
一项为期3年的研究中,受试者随机接受安慰剂、沙美特罗、氟替卡松或沙美特罗/氟替卡松治疗,各治疗组都纳入了1500余例COPD患者。结果显示,与安慰剂治疗相比,沙美特罗50 μg/氟替卡松500 μg治疗显著改善了患者的生存率。
在这项国际性的研究中,患者的平均年龄为65岁,平均FEV1为44%预计值。与安慰剂组相比,联合治疗使患者的死亡率从15.2%降至12.6%,相对降低了17.5%,且将发病率从1.13例/年下降到0.85例/年。
平均经过3年治疗,联合治疗组患者的生活质量得到改善,FEV1下降率也有所减少。沙美特罗单药治疗同安慰剂组相比,两组死亡率没有差异。氟替卡松治疗的患者中,非重症肺炎的发生率上升。
评价COPD治疗效果指标:从肺功能到生物标记
传统的肺功能指标
在COPD患者就医前,他们往往已有严重的症状,尤其是呼吸困难、运动耐量降低以及健康状态下降。尽管一些肺功能结果中有些指标可以随着治疗改变,但传统的疾病严重度测定方法(如FEV1)并不能反映呼吸困难、运动或健康状态的变化。因为其他病理生理(如肺过度充气)和心理变化(如同时存在的焦虑)也影响了肺功能的测试结果。
由于常规肺功能指标无法反映肺过度充气和对支气管舒张剂的反应,因此在COPD的临床试验中应包括深吸气量(IC)和深吸气量/肺总容量比值(吸气分数,IC/TLC)2个项目,在需要考虑肺生理学变化的试验中更应如此。在药物干预后IC无法恰当反映出肺容积的潜在变化。对于过度充气的患者,测定残气量(RV)或FVC是一种确定治疗反应的有效方法,而单独测定FEV1可能无法反映这些治疗的反应。
问卷及量表调查
目前,有关COPD健康状态的问卷种类繁多。与一般问卷相比,COPD的特异性问卷对判断治疗效果更为敏感。CRQ和SGRQ问卷已经运用于COPD的康复和药物研究,前者适用于康复研究,后者适用于长期药物研究。
MRC问卷作为一种评价呼吸困难的方法,却因为它的分值跨度大,无法反映药物治疗干预的效果。在运动试验中有2种评价COPD患者呼吸困难的方法,包括0~10分量表(CR10)和可视模拟量表(VAS)。许多COPD患者的运动耐量严重减退,这是决定健康相关生活质量的重要因素。运动耐量下降是死亡率的一个重要预测指标。COPD患者的运动耐量无法采用静息肺功能测量指标(如FEV1)来预测。呼吸困难量表则采用运动诱发呼吸困难来评估症状的严重程度。
综合评价方法
COPD临床试验采用的评价变量必须包括:① 肺功能参数:除了FEV1外应当还有如FVC和IC/TLC这类指标;② 呼吸困难、功能状态和健康状态的测量方法;③ 运动耐量;④ 运动后的呼吸困难。
使用BODE指数等综合评价工具可能是更实用的方法。BODE指数是一种组合了体质指数、气流阻塞、呼吸困难和运动能力的测量工具,因此BODE指数可以反映COPD对肺部和全身影响。
另一种综合评价方法是将COPD的表现进行不同组合,并使用一种主要成分分析法(PCA)来决定它们的联系。然而,在药物试验中 BODE指数的实用性和可靠性以及PCA方法仍有待于进一步研究。
其他评价指标
急性加重的频率是COPD的另一重要指标, COPD的药物试验应该考虑到这一指标。一般采用的定义是“ COPD的一次急性加重是患者的呼吸症状在基线水平以上有所加重,通常需要药物干预”,这亦较为实用。
然而,每一次急性加重应该根据严重程度进行分级。根据ATS/ERS的相关规定,COPD急性加重的严重程度分级可分为3个级别:轻度,即呼吸症状加重可以通过增加药物来控制;中度,即需要全身激素和(或)抗生素来控制;重度,即急性加重,需要住院或急诊。
目前,除了FEV1外,COPD或COPD急性加重没有明确的替代指标。可以考虑在将来的临床试验中使用与临床试验结果有关的生物标记。这些生物标记的产生也有助于将来临床试验新的假说发展。死亡率是最容易检测的结果,是评估、预测治疗效果的金标准。
对于COPD患者而言,与气流阻塞不同的另外几个因素亦可以预测死亡率。为了对死亡率进行精确的评估,对死因进行正确的判定是必须的。评判小组应由3名专业人员组成,但是增加成员人数并不能增加评定的准确性。
无论是横断研究还是队列研究都无法在短期治疗内观察到治疗组与未治疗组之间的临床区别,FEV1测试结果显示COPD是一种缓慢发展的疾病。现在已经认识到COPD的药理学试验应该至少为6个月,以确定治疗可能产生的效果。
纵向随机对照试验也许对于调查临床结果(如 FEV1)以及确定治疗效果更为有效。这种设计也可运用于以急性加重的频率作为主要结果的药理学试验。在这种情况下,试验的时间应至少为1年,以确定季节变化对急性加重的影响。
对于每位临床医生来说,对复杂的结果进行测试具有重要的意义。综合肺功能、呼吸困难、运动能力及体重指标的测量方法,可以预测死亡率。这些方法以及一些未包括在临床试验中的更注重患者的结果,都需要进一步研究进行验证,以确定它们在COPD患者管理中的作用。就当前而言,最重要的任务就是将这些评价治疗效果的方法付诸于实践。
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