荷兰Erasmus 大学医学中心胃肠病及肝病学系Janssen教授作为佩乐能Ⅲ期研究主要负责人,介绍了佩乐能治疗慢性乙肝的相关研究。
治疗慢性HBV感染获得的有效应答有两种类型:持续应答,即停止治疗后,应答持续存在;维持应答,即需要持续用药才能维持的应答。干扰素能够诱导HBV特异性免疫反应,使患者获得持续应答。已完成的研究表明,经干扰素α治疗获得应答的患者,无论治疗前是否有肝硬化,生存期均较无应答患者延长。
佩乐能单药与佩乐能联合拉米夫定对比的HBV99-01研究是一项纳入15个国家、42个中心的随机双盲对照研究。一组患者接受佩乐能100 μg/w共32周,随后佩乐能减至50 μg/w至52周,另一组在此基础上联合拉米夫定100 mg/d 52周。停药后随访26周。主要终点为HBeAg消失。
结果显示,治疗结束时,佩乐能联合拉米夫定组HBeAg消失率显著高于佩乐能单药组(P=0.01),但随访过程中联合治疗的优势完全消失,26周随访结束时,佩乐能单药组HBeAg消失率为36%,联合组为35%,两组无显著差异。ALT复常率及HBV DNA<105 copies/ml 的患者比例也呈此变化趋势。随访结束时两组HBsAg消失率均为7%。
HBV99-01研究表明,佩乐能治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者,HBeAg消失率达36%,HBsAg消失率均为7%,加用拉米夫定并不能提高佩乐能疗效。此外,HBV99-01研究对慢性乙肝治疗的另一贡献是,对如何预测应答进行了分析。
基线特征与应答 随访结束时,不同基因型患者的HBeAg消失率以及应答者HBsAg转阴率有所不同。A型最高,其次为B型、C型、D型。我国以基因型B、C患者最多,提示佩乐能适于治疗中国乙肝患者。其次,基线HBV DNA<109 copies/ml、ALT>3×ULN或干扰素初治患者HBeAg消失率更高。
HBV DNA下降模式与应答 不同HBV DNA下降模式与应答率的关系是HBV99-01研究一项有意义的分析。分析结果显示,佩乐能联合拉米夫定组只有一种HBV DNA下降模式,而佩乐能单药组有多种模式,其中HBV DNA呈延迟下降(0~4周无明显下降,4~32周显著下降)的患者,疗效最好,HBeAg消失率为63%,HBsAg消失率为25%。另外,即使佩乐能单药治疗过程中HBV DNA无下降,治疗结束随访中HBV DNA仍可下降,而且此部分患者HBeAg消失率仍可达27%,提示佩乐能通过免疫调节增强患者的免疫反应,具有后效应。
此外分析显示,HBeAg消失越早,血清HBV DNA下降越快;宿主免疫诱导的ALT升高与应答率高相关;佩乐能治疗期间肝内CD8淋巴细胞对应答也有预测价值。
今后长效干扰素治疗慢性乙肝强调个体化原则,需要按照患者的基因型、病毒负荷、宿主的免疫状态、肝病严重性以及患者体重等制定用药方案,此外,与核苷类似物的新的联合方案也是研究热点。
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