医院抗菌药物用药干预指南

发表于 2007-05-21 21:26 　阅读(397) 　评论(0) 　　　

　　医院抗菌药物用药干预指南
美国感染性疾病学会、医疗保健流行病学学会联合制定
Clinical Infectious Diseases 2007;44:159-177，Timothy H. Dellit
摘要
本文讨论了旨在促进抗菌药物合理使用的用药干预指南，干预内容包括抗菌药物品种的选择、给药剂量、给药途径和抗感染疗程。抗菌药物干预工作的复杂性，使得该指南成为多专科合作的成果。参与制定指南的机构包括：美国儿科学会、美国健康系统药师协会、美国感染性疾病学会妇产科分会、儿科感染性疾病学会、医院内科学会和感染性疾病药师学会。抗菌药物干预的首要目标是提高疗效的同时减少抗菌药物使用的不良后果，包括药物毒性反应、二重感染（选择出致病菌，例如难辨芽孢梭菌）和致病菌耐药性。所以，合理使用抗菌药物是保障患者治疗安全的基本措施，应该给予足够的重视。抗菌药物的使用和致病菌选择性耐药之间存在着必然的联系，减少抗菌药物不合理使用，一定程度上可以减轻细菌耐药的严重程度。有效的抗菌药物干预工作，结合可行的感染控制计划，已经被证实可以减少耐药菌的出现和传播。抗菌药物干预的第二个目标是保证医疗质量的同时降低卫生资源的消耗。
本指南适用于医院的抗菌药物的管理，相关措施不针对门诊病人。尽管门诊病人、康复病房病人合理使用抗菌药物也是非常重要的，但是对其进行用药干预的相关研究非常少，很难确定哪项干预措施会有明显效果。
本指南的目标人群是所有在非康复医院住院的病人。指南提供的循证医学建议，绝大多数来源于对住院的成年病人的用药干预研究，其中很多研究的目标人群为重症监护病房的成年病人。部分研究的目标人群是住院的新生儿、儿童和青少年。少数研究的目标人群是免疫功能严重抑制的病人，例如骨髓干细胞移植病人，接受化疗后出现较长时间粒细胞缺乏的病人。尽管不同研究的目标人群存在以上差异，但是本指南还是可以广泛地应用于所有住院病人。
本文推荐的措施或者建议落实后的实际效果，包括改善抗菌药物的使用情况和降低耐药菌的出现和传播，将参照美国感染性疾病学会相关标准进行等级评定，等级评定的内容包括建议的强烈程度和可信程度（见表1）。相关措施的评定等级，一定程度上也会反映该措施实施后减少卫生资源消耗的实际效果。尽管某些降低细菌耐药性的措施会增加药品采购费用，但是整体医疗费用会由于其他方面费用的降低呈现整体下降。某些情况下，如果干预措施的评定等级与实际效果不一致，或者医疗费用数据不适用，相关内容将专门讨论。
表1 美国感染性疾病协会—公共卫生服务等级评定系统（IDSA-USPHSGS）对临床指南提供建议的分类和分级
分类与分级
说明
建议强烈程度
A
充分的证据支持采纳此建议
B
相对充分的证据支持采纳此建议
C
支持此建议的证据不是很充分
依据的可靠性

Ⅰ
依据来源于1个以上设计严谨的随机对照试验
Ⅱ
依据来源于1个以上经过良好设计的临床试验，但试验不是按随机原则设计的，或来源于大样本或病例对照的分析研究（尽量是多中心的），或来源于多个时间段的临床试验，或来源于结论明确的无对照试验
Ⅲ
权威专家的观点，或以临床经验为基础，或描述性研究或论文，或专家委员会的报告
　
　
医院实施有效的抗菌药物干预计划时，能够提高医疗质量，同时不应该花费大量资金。可行的干预计划可以有效地减少抗菌药物的使用（减少22％～36％），教学医院和社区医院每年可节约经费20万～90万美元。因此，美国的医疗单位对推行抗菌药物干预计划都很积极。可行的干预计划实施后，可减轻致病菌耐药性（具体措施见后述）。医疗单位可以根据本单位抗菌药物使用情况、致病菌耐药情况、具体临床情况、医院规模等因素采取相应措施。
1．抗菌药物干预小组应由多专业的技术人员组成，核心成员包括一名感染科医生和一名接受过抗感染治疗学训练的临床药师 (A-II)。他们的工作时间应该有充分地保证(A-III)。其他专业人员包括临床微生物学专业人员、信息工程师、感染控制专业人员、医院流行病学专业人员等(A-III)。实施抗菌药物干预计划对保障病人用药安全非常重要，是医务人员的工作职责之一，这项工作应该由感染科医生指导开展，或者由感染科医生和抗感染专业的临床药师联合指导(A-III)。
2．为了达到干预目标，抗菌药物干预小组、医院感染控制部门、药剂科、药物与治疗委员会等部门的全力合作是必要的(A-III)。
3．制定和完善抗菌药物干预计划时，医院管理者、临床科室负责人和其他相关部门的支持和合作是必需的(A-III)。应该将抗菌药物干预计划纳入医疗质量控制和病人用药安全保障等工作中(A-III)。
4．为了实施干预计划，医院管理者应该给予感染科医生（干预小组组长）和药剂科负责人充分的权力和资金，并且明确干预目标(A-III)。
5．针对抗菌药物使用情况开展持续调查和追踪工作，这些工作对实施干预计划是必需的，医院管理者应该给予支持(A-III)。
6．干预计划包括两个核心策略，这两个策略均是proactive（事前的），是干预计划的基础，两者之间不能相互排斥。
6.1 干预和反馈相结合的处方预审（Prospective audit with intervention and feedback）
提前审核抗菌药物处方或医嘱，直接干预医生的处方行为，将相关信息反馈给医生。这项工作可以由感染科医生开展，也可以由感染专业的临床药师开展，可以减少抗菌药物的不合理使用(A-I)。
6.2 处方集（药品供应目录）和处方审核（Formulary restriction and preauthorization）
对抗菌药物的处方进行品种限制和审核，可以迅速和显著地降低抗菌药物的使用量和费用(A-II)，部分降低院内感染的发生率(B-II)。由于没有长期临床研究的报道，处方审核对致病菌耐药性的长远影响尚不清楚。在一定条件下，医生会使用更多的备选药物，细菌的耐药性反而会更加严重(B-II)。对某些特定药物实施处方审核、限制使用后，必须对抗菌药物的整体使用情况进行监测，查找是否存在备选药物被过度使用的情况，并做出适当处理。
7．在上述核心的、积极的干预策略基础上，各单位可以根据自身情况选择以下方法作为补充措施，以促进抗菌药物的合理使用，每项措施按照重要性排序。
7.1 培训和教育
在所有旨在影响医生处方行为的干预措施中，教育和培训是最基本的。通过培训可以向医生和其他相关人员传播基础知识，可以增强医生对干预措施的认同和提高干预效果(A-III)。但是，单纯的培训和教育，如果不同时实施主动干预措施，很难改变医生的处方行为，很难发挥实质作用(B-II)。
7.2 治疗指南和临床路径（clinical pathways）
临床诊疗指南是以循证医学为基础的，多学科协作制定的临床指导原则。结合本单位病原学和耐药情况推广和实施指南，可有效改善抗菌药物的使用情况(A-I)。推广指南时可采取培训的方式，并且向医生反馈药物使用和治疗效果等情况(A-III)。
7.3 抗菌药物循环用药（Antimicrobial cycling，抗菌药物轮换使用）
没有足够的数据证明抗菌药物常规性地轮换使用会降低致病菌的耐药性的远期效果 (C-II)。使用一种抗菌药物替代另外一种药物，可以在短期内降低细菌对被替换药物的耐药性。但是，除非耐药决定簇基因在菌群中消失，否则被限制使用药物一旦恢复使用，耐药决定簇基因也会重新表达，细菌对药物的耐药性恢复到原来水平
7.4 抗菌药物申请单（Antimicrobial order forms）
填写抗菌药物申请单制度是一项有效的干预措施(B-II)，并且能够促进治疗指南的推广和实施。
7.5 联合用药的抗感染治疗
没有足够的数据证明常规采取联合用药的措施能够预防耐药菌的出现。在特定的临床条件下，联合用药是有价值的。例如危重患者的感染致病菌可能为多重耐药菌时，经验治疗采取联合用药可以拓广抗菌谱，在治疗初期即给予病人充分治疗(A-II)。
7.6 降阶梯治疗（Streamlining or de-escalation of therapy）
根据病原学结果调整经验治疗方案，采取降阶梯治疗，针对病原菌用药，可以避免病人使用不必要的药物，降低治疗费用(A-II)。
7.7 优化给药剂量
根据病人个体因素、致病菌、感染部位、抗菌药物的药动学药效学特点优化给药剂量，是抗菌药物干预的重要措施(A-II)。
7.8 静脉给药改为口服给药（序贯治疗）
如果病人条件允许，可以按计划将静脉给药转换为生物利用度好的口服给药，可以缩短住院时间和降低治疗费用(A-I)。制定和执行相关临床标准和指南，可以促进序贯治疗在医院的推行(A-III)。
8．医疗信息技术
应用医疗信息技术的电子病历系统（electronic medical records (A-III)）、计算机医嘱录入系统（computer physician order entry (B-II)）、临床决策支持系统（clinical decision support (B-II)），可协助医生综合分析致病菌种类和药敏结果、病人肝肾功能、药物相互作用、药物过敏情况、费用等信息，促进抗菌药物的合理使用。但是，这些措施的实施和推广过程比较缓慢，并且信息技术和医疗技术的整合是一个很大的挑战。
9．计算机监测系统
以计算机技术为基础的监督系统，是良好的管理手段，可以更有效地确定干预方向和目标，追踪致病菌的耐药情况，确定医院感染和药物不良事件(B-II)。
10．临床微生物实验室
抗菌药物的干预中，临床微生物实验室发挥着关键作用，不仅为具体病人提供病原学结果，优化个体抗感染治疗，而且可以协助感染控制部门监测细菌耐药情况，院内感染爆发时还可以进行分子流行病学调查(A-III)。
11．干预过程和干预效果的评估
定期评估干预措施的过程指标（如干预措施对抗菌药物使用情况的影响）和效果指标（干预措施是否降低、预防了致病菌耐药或者其他药物使用不良后果），利用评估结果判断干预措施对抗菌药物使用和耐药情况的影响(B-III)。

1. 前言
1.1 目的
致病菌对抗菌药物的耐药性日趋严重，造成感染性疾病发病率、死亡率和医疗费用的显著增加。为此，美国感染疾病学会在1988年即制定了旨在改善医院抗菌药物使用的指南，又于1997年与美国医疗保健流行病学学会联合制定了旨在降低医院抗菌药物耐药情况的指南。指南颁布后，追踪调查发现指南推荐的措施效果不明显，并且没有被医院广泛采纳和实施。为了进一步提高医疗质量，在此前工作基础上，相关机构参考循证医学研究成果，重新制定了医院抗菌药物干预指南。本指南不能替代临床判断，将指南提供的建议应用于具体病人时，医务人员应缜密思考后决定。
抗菌药物干预计划，又称抗菌药物管理计划，其推行能够提高医疗质量，但不应大幅增加医院运行费用(A-II)。对抗菌药物使用的干预，不仅仅是要减少药物的不合理使用情况，更应该能够优化抗菌药物治疗，包括品种的选择、给药剂量、给药途径和疗程等方面，提高临床治愈率或降低感染率，同时降低药物带来的不良后果，例如细菌耐药、不良反应和高额医疗费用。多重耐药致病菌的出现及其对临床工作的影响，使得合理使用抗菌药物成为保证病人用药安全、医疗质量控制的焦点问题，其影响程度等同于医疗差错、药物过敏、药物相互作用。抗菌药物干预的最终目标是提高医疗质量。
对于多数医院，抗菌药物费用占药品预算的30％左右。一般认为，如果抗菌药物费用接近总药费的50％时是不合理的。多个研究发现抗菌药物滥用，不仅会增加医疗费用，还会导致致病菌选择性耐药（见表2）。一旦出现细菌耐药，可显著影响感染性疾病的发病率和死亡率，同时增加医疗费用。例如，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的菌血症、手术切口感染，死亡率高于致病菌为敏感金葡菌时，并且治疗费用前者为13901美元，后者为9275美元。耐万古霉素屎肠球菌（VRE）引起的菌血症治愈率低于敏感菌（24％vs59%），住院时间延长（34.8天vs16.7天），耐药菌感染治疗费用高达27190美元。对9个针对VRE菌血症的临床试验进行荟萃分析，发现耐药菌感染死亡率较敏感菌高30％。耐药革兰阴性杆菌引起的感染有着相似负面结果，包括假单胞菌属细菌、不动杆菌属细菌、肠杆菌属细菌和产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）菌株。一项病例对照研究发现，耐三代头孢菌素的肠杆菌属细菌引起的感染较敏感菌引起的感染死亡率增高（relative risk, 5.02），住院时间延长（延长1.5倍），治疗费用高达29379美元。治疗多重耐药阴性杆菌引起的感染时，可选择的药物非常少，以至于不得不重新使用多粘菌素E，在此之前，粘菌素由于其肾毒性、神经毒性大，几乎不被使用。在1998年，医学会估计治疗耐药菌所致感染每年花费高达40～50亿美元。
表2 抗菌药物使用与细菌耐药之间的因果关系
随着抗菌药物使用情况的变化，细菌耐药情况随之变化
与社区获得性感染致病菌相比，医院内获得感染的致病菌耐药情况更为严重
与对照组病人比较，发生耐药菌株所致院内感染的病人，发生感染前多曾经使用过抗菌药物
某一病区或医院的病人使用抗菌药物的比例越高，这一病区或医院细菌耐药情况越严重
病人使用抗菌药物时间越长，发生耐药菌定制的可能越大
注释：抗菌药物使用与致病菌耐药情况之间的相关性已经被广泛研究和证实。
1.2 方法
本指南是对已发表研究成果的综述。编写委员会通过PubMed数据库查找相关文献，关键词为antimicrobial, antibiotic, stewardship, management, resistance, cost, education, guidelines, restriction, cycling, order forms and combination therapy,单独或者联合检索。某些问题需要补充检索某些文献。由于随机对照临床试验的报道较少，前瞻性队列研究、病例对照研究、纵向调查和其他描述性研究的结论也可能被引用。本文对干预措施的等级评定，反映了干预措施对抗菌药物使用情况、抗菌药物耐药情况的影响程度。由于抗菌药物使用情况和致病菌选择性耐药之间存在因果关系，减少抗菌药物的不合理使用，可以减轻致病菌的耐药程度。
建议的强烈程度和可信度按照美国感染性疾病学会标准分级（见表1）。具体临床试验评估了干预措施对目标抗菌药物的使用、耐药情况的影响，对一定区域内（或病区）抗菌药物使用、耐药情况的继发影响。建议的评定等级也反映了干预措施降低医疗费用的效果。一定条件下，如果所建议措施的评定等级与实施效果（药物使用情况的改善、医疗费用的变化）不一致，或者医疗费用数据不适用，将在具体内容中专门讨论。指南中推荐的建议，是相关研究结论的总结，也是指南编写委员会的意见。

2. 促进抗菌药物合理使用的干预（管理）指南
2.1 抗菌药物干预小组和行政管理部门的支持
抗菌药物干预小组最基本的成员包括一名感染科医生和一名接受过抗感染治疗培训的临床药师，他们应该能够支配自己的工作时间。为了更好的开展工作，小组应该包括一名临床微生物学专家,以便提供抗菌药物耐药情况的信息。还应包括一名信息工程师，以便提供计算机技术支持，便于干预措施的执行，并且监测干预措施的实施效果。此外，减轻致病菌耐药程度也是感染控制、医院流行病学专业的工作目标，如果有这两个专业的人员合作，干预工作的效果会更好。抗菌药物干预事关病人用药安全，是医务人员的重要职责之一。干预工作应该由感染科医生指导，或者由该医生和临床药师共同指导。临床药师应该具备丰富的抗感染用药知识，并且能够不断学习，保持良好专业技能。干预小组和医院感染控制部门、药剂科、药物与治疗委员会之间的合作是开展工作所必需的。
制定和完善抗菌药物干预计划时，医院管理者、临床科室负责人和其他相关部门的支持和合作是必需的。为了实施干预计划，医院管理者应该给予感染科医生（干预小组组长）和药剂科负责人充分的权力和资金，并且明确干预目标(A-III)。应开展对抗菌药物使用情况的持续追踪调查，这些工作对实施干预计划是必需的，医院管理者应该给予支持(A-III)。应该将抗菌药物干预计划纳入医疗质量控制和病人用药安全保障等工作之中(A-III)。在实施干预计划之前，应该将制定计划的策略和计划内容提交给管理部门，并且得到批准。
建议
·抗菌药物干预小组应由多专业的技术人员组成，核心成员包括一名感染科医生和一名接受过抗感染治疗学训练的临床药师 (A-II)。他们的工作时间应该有充分地保证(A-III)。其他专业人员包括临床微生物学专业人员、信息工程师、感染控制专业人员、医院流行病学专业人员等(A-III)。实施抗菌药物干预计划对保障病人用药安全非常重要，是医务人员的工作职责之一，这项工作应该由感染科医生指导开展，或者由感染科医生和抗感染专业的临床药师联合指导(A-III)。
·为了达到干预目标，抗菌药物干预小组、医院感染控制部门、药剂科、药物与治疗委员会等部门的全力合作是必要的(A-III)。．
·制定和完善抗菌药物干预计划时，医院管理者、临床科室负责人和其他相关部门的支持和合作是必需的(A-III)。应该将抗菌药物干预计划纳入医疗质量控制和病人用药安全保障等工作中(A-III)。
·为了实施干预计划，医院管理者应该给予感染科医生（干预小组组长）和药剂科负责人充分的权力和资金，并且明确干预目标(A-III)。
·针对抗菌药物使用情况开展持续调查和追踪工作，这些工作对实施干预计划是必需的，医院管理者应该给予支持(A-III)。

2.2 抗菌药物干预计划的要素
由于抗菌药物干预相关的随机对照临床试验很少，所以目前还无法确定预防与控制抗菌药物耐药的最佳策略。通常情况下，研究单位多同时实施多种干预措施，很难确定某一单项措施的实际效果。通常一项可行的方案包括：积极监测耐药情况、促进合理使用抗菌药物、同时实施的感染控制计划防止耐药致病菌扩散等。建立在循证医学基础上的控制致病菌耐药的干预计划，通常要参考当地（或病区）的药物使用和致病菌耐药情况、可利用资源等因素，医院规模和临床实际问题均会影响解决问题的能力。

2.2.1 主动的抗菌药物干预策略
2.2.1.1 干预和反馈相结合的处方预审（Prospective audit with intervention and feedback）
在病人用药前，审核抗菌药物的处方或者医嘱，直接干预医生的处方行为，并将相关信息反馈给医生，可以促进抗菌药物的合理使用。在一家大型教学医院，住院医师被随机分为两组，当药剂科收到左氧氟沙星、头孢他啶的医嘱时，对照组医生的医嘱执行时不会受到干预，试验组医生会得到一位临床专家一对一的咨询，一起分析讨论病人的个体情况、病原学结果、病区致病菌耐药、临床参考文献等情况，然后再由医生决定是否执行医嘱。研究发现试验组医生经治的病人抗感染治疗疗程缩短，不必要的抗菌药物使用天数降低37％，同时试验组医生开始新的抗感染治疗时会更加慎重（提示住院医生已经有意识的避免盲目的抗感染治疗）。在一家有600张病床的三级医院，住院医生被随机分为两组，试验组医生决定给住院病人静脉抗菌药物时，会得到感染科医生、临床药师的咨询服务，而对照组则不会受到用药干预，试验组共治疗了127位病人，感染科医生和临床药师针对其中62位病人提出了74条建议，建议内容包括抗菌药物品种选择、给药途径、剂量、疗程和药物毒性监测，经治医生采纳了85％的建议，与对照组比较，静脉给药治疗疗程平均缩短1.6天，每位病人节约费用400美元，而干预措施对临床疗效无负面影响。但是在试验组，病人再次入院的比例有增加的趋势，强调应该监测干预措施对住院时间的影响。
在一家中等规模的社区医院，抗菌药物处方会接受感染科医生和临床药师的审核，后者根据情况实施用药干预。7年期间，尽管医院收治病人数量增加了15％，但静脉使用抗菌药物的比例较干预前降低了22％。同时难辨芽孢梭菌感染、耐药肠杆菌科细菌所致院内感染发生率降低。
从医院实际情况来看，每日检查抗菌药物的使用情况是很难做到的，但即使是在较小范围内实施处方预审，也会收到比较好的效果。在一家有120张病床的社区医院，感染科医生和临床药师每周三天检查那些接受多种、长期、高费用抗菌药物治疗的病人的病历，提出用药建议，488条建议中的69％被经治医生采纳。与干预前比较，抗菌药物费用降低19％，估计每年节约经费177000美元。在这些研究中，干预小组将意见通过口头或者书面的方式传达给经治医生。书面的方式是干预小组填写一种专用的、非固定格式的会诊单，将其夹在相关病人的病历内，当干预结束或病人出院时，将会诊单从病历中取出。每次干预行为，一定程度上讲也是向经治医生提供了一次学习的机会。
可监督抗菌药物使用情况的网络系统可使处方预审、干预、反馈等措施更容易得到实施。重点关注存在用药问题的临床科室，关注使用特定品种药物或者联合使用抗感染药物的病人，会使干预更为有效。
建议
提前审核抗菌药物处方或医嘱，直接干预医生的处方行为，将相关信息反馈给医生。这项工作可以由感染科医生开展，也可以由感染专业的临床药师开展，可以减少抗菌药物的不合理使用 (A-I)。

2.2.1.2 通过处方集限制用药品种范围，针对某些品种实施处方审批
（Formulary restriction and preauthorization requirements for specific agents）
大多数医院设有药物与治疗委员会或同等功能机构，从治疗效果、药物毒性、费用等几个方面评价药物，制定和修改医院处方集（药品供应目录），限制没有明显优势的药物进入处方集。处方集、对某些品种的抗菌药物实施处方审批等措施，是对抗菌药物使用过程进行干预的最有效的办法，可有效控制抗菌药物的使用。纵向调查研究结果提示，采取限制处方的策略，可有效减少某些特定品种药物的使用，每年节约抗菌药物费用接近80万美元。但是在这些研究中，这些干预措施对致病菌耐药情况的影响还不清楚。
某文献报道，当医院发生难辨梭状芽孢杆菌感染爆发时，采取处方集限制用药范围和克林霉素处方审批的措施，迅速停息了感染爆发流行。此外，6～12个月内，限制广谱抗菌药物的使用，可使革兰阴性杆菌短期内对广谱抗菌药物敏感性增加，细菌包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌。限制万古霉素与三代头孢菌素使用的措施，对耐万古霉素肠球菌（VRE）流行情况的影响不同文献报道不同。某研究中，医院尽管采取了隔离措施，VRE定值率仍高达47％，因此采取措施限制使用万古霉素和头孢噻肟，鼓励使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂替代三代头孢菌素，使万古霉素、头孢噻肟、头孢他啶每月使用率降低34％、84％和55％，氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦使用率增加，6个月后，肠道VRE定植率从47％降至15％。而另一文献报道，尽管限制了万古霉素和三代头孢菌素的使用，10年期间VRE的定值率仍从17％增加到了30％。这些文献报道的结果存在矛盾，VRE的耐药率统计结果受到很多因素影响，例如同时采取的感染控制措施、非限制使用的抗菌药物对肠道菌群的影响等。
限制抗菌药物使用的策略在儿科患者中应用的效果不同文献报道不同。在2个新生儿监护病房实施了一项交叉试验，对于早发和晚发新生儿败血症疑似病例采取两种经验治疗方案，“广谱方案”为氨苄西林联用头孢噻肟，“窄谱方案”为青霉素联用妥布霉素，研究人员比较了不同方案对细菌耐药性的影响，发现窄谱方案显著降低了耐药革兰阴性菌的定植率。与此相反，另一项类似试验，在新生儿监护病房限制使用头孢他啶，推荐使用哌拉西林他唑巴坦替代治疗，措施实施一段时间以后，尽管某些常携带可诱导性AmpCβ－内酰胺酶基因的革兰阴性菌（例如阴沟肠杆菌、粘液沙雷菌、弗劳地枸橼酸杆菌和铜绿假单胞菌）定值率降低，但对头孢他啶耐药的革兰阴性杆菌的定植率没有变化。
处方审批措施的效果受到审批人专业和角色的影响。一项研究发现，为了限制头孢噻肟的使用实施处方审批措施，如果审批人为住院总医师或者主治医师，药物的使用率没有降低。另一研究中，如果审批人为抗菌药物干预小组成员（感染科医生和临床药师），与单独由感染科医生审批比较，抗菌药物使用的合理性、临床治愈率、药费节约情况都会得到进一步改善。
实施限制抗菌药物使用的措施的困难与成效，在Rahal等人的研究中得到明确体现。在这项研究中，为了应对耐三代头孢菌素克雷伯菌属细菌的流行，对头孢菌素的使用实施处方审批措施。措施实行后，全院头孢菌素使用率降低80％，耐头孢他啶克雷伯菌属细菌感染发病率（incidence）降低44％，ICU降低程度为77％。但是随之而来的是亚安培南使用率增加141％，耐亚安培南铜绿假单胞菌感染发病率（incidence）增加68％。这种按下葫芦起来瓢的最终结局，大大降低了干预效果。由此可见，由于多种抗菌药物都会影响致病菌的药敏变化，不可能通过限制某单一药物来预防或者逆转致病菌出现耐药情况。
建议
对抗菌药物的处方进行品种限制和审核，可以迅速和显著地降低抗菌药物的使用量和费用(A-II)，部分降低院内感染的发生率(B-II)。由于没有长期临床研究的报道，处方审批对致病菌耐药性的长远影响尚不清楚。在一定条件下，医生会使用更多的备选药物，细菌的耐药性反而会更加严重(B-II)。对某些特定药物实施处方审批、限制使用后，必须对抗菌药物的整体使用情况进行监测，查找是否存在备选药物被过度使用的情况，并做出适当处理。

2.2.2 抗菌药物干预的补充措施
2.2.2.1 教育培训
在所有旨在影响医生处方行为的干预措施中，教育和培训是最基本的和最常被采用的。专业培训为被动干预措施，包括讲座（研讨会）、针对住院医师和学生的教学、提供书面的治疗指南、发送电子邮件提醒医生相关问题等。但是，单纯的专业培训，不同时实施积极干预措施，很难改变医生的处方行为，很难发挥实质作用。
分步实施的抗菌药物干预计划，通常先实施被动干预措施，例如培训和药物申请单制度，随后采取主动干预措施，例如处方预审。综合措施可逐渐降低抗菌药物消耗量。在一项研究中，18个月内节约药费913236美元，在主动干预阶段，医生更改了25％的抗菌药物医嘱（其中86％采用更廉价药物，47％采用窄谱抗菌药物），根据病原学检查结果开医嘱的比例显著增高（63％vs27%）。
某项研究发现，为了敦促医生按围手术期预防感染用药规范用药，不同干预措施的效果不同。该研究中，先向医生发放一本围手术期预防感染用药规范的培训手册，随后实施预防感染用药申请单制度。发放培训手册的措施只起到了轻微的效果，医生按规定用药的几率由11％升高到18％，实施申请单制度后，医生按照规定用药的几率显著提高，由17％升高到78％。
建议
在所有旨在影响医生处方行为的干预措施中，教育和培训是最基本的。通过培训可以向医生和其他相关人员传播基础知识，可以增强医生对干预措施的认同和提高干预效果(A-III)。但是，单纯的培训和教育，如果不同时实施主动干预措施，很难改变医生的处方行为，很难发挥实质作用(B-II)。
2.2.2.2 治疗指南和临床路径（clinical pathways）
为了保证医疗质量，相关部门制定了越来越多的临床实践指南。但是，这些指南对医生医疗行为和临床疗效的影响却很难考证。总体来讲，医生会对国家级指南的原则性内容持认同态度。但是，由于没有针对当地（或病区）具体情况制定实施细则，指南的落实会遇到巨大的障碍。针对当地（或病区）致病菌种类和耐药情况，抗菌药物干预计划应该促进实施多学科的、循证医学为依据的实践指南。
在20家医院实施多中心随机临床试验，试验组按照临床治疗指南处理社区获得性肺炎，对照组按照普通临床常规处理此类病人。与对照组相比，试验组病人住院时间（中位值）缩短1.7天，低危组病人入院率降低18％，静脉给药时间平均缩短1.7天，并发症、再入院率、死亡率无明显差异。在另外一个研究中，根据文献资料、当地（或病区）致病菌种类和耐药情况，多学科参与制定了临床指南，指南在外科ICU实施前后比较，抗菌药物使用率和费用均降低77%，总体医疗费用降低30％，感染病人死亡率降低，ICU住院时间有降低趋势。需要强调的是，在这两个临床试验中均发现抗菌药物的品种选择是唯一的提高感染性疾病治疗效果的关键因素，但是如果没有其他措施的配合，提高治疗效果的目标不能达到，这些措施包括：诊断和检验、住院标准、护理、静脉给药转换为口服给药、出院计划（医嘱）等。临床治疗指南的实施对致病菌耐药性的长远影响尚待进一步研究，后文中医院获得性肺炎或者呼吸机相关肺炎的研究中发现，如果通过落实指南改进抗菌药物的使用，可以降低耐药致病菌的感染几率。
医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关肺炎(VAP)的致病菌常为多重耐药，诊断困难，预后与初始治疗是否适宜相关，这些因素导致广谱抗菌药物的使用越来越广泛，但是必须考虑用药是否会选择出耐药致病菌。对VAP病人采用侵入性诊断手段（经支气管镜吸取分泌物定量培养）可以建立诊断和引导抗菌药物治疗，降低第十四天死亡率，减少抗菌药物的使用。为了减少ICU抗菌药物的不合理使用，另外一个策略是结合临床肺部感染评分系统（clinical pulmonary infection score，CPIS）确定病人发生肺炎的危险等级，采取相应策略。将病人随机分组，试验组病人如果评分持续处于低水平（CPIS≤6），将在第3天停止抗感染治疗，相似情况的对照组病人，将接受标准的10～21天药物治疗。这项措施使疗程显著缩短（3天 vs 9.8天）、费用明显降低（每位病人节约400美元），而死亡率没有显著差异。此外，接受短疗程治疗的病人，出现细菌耐药和/或二重感染的几率降低（15％vs35％）。一项前瞻性前后对比试验中，VAP治疗指南的主要内容是根据病区致病菌耐药情况给予广谱抗菌药物的经验治疗，随后根据病原学结果实施降阶梯治疗，标准疗程为7天。指南实施后，初始治疗阶段即给予病人充分抗感染治疗的比例显著升高（94％vs48%），疗程缩短（8.6vs14.8天），VAP复发率降低（8%vs24%），病人死亡率没有显著差异。一项随机临床试验中，病人经支气管镜取样定量培养的方法确诊VAP，证实VAP短疗程（8 vs 15天）治疗是有效的。接受短疗程治疗的病人，死亡率和感染复发率与对照组没有显著差异，并且短疗程组病人不用抗菌药物的时间间隔延长（13.1vs8.7天），即便肺部感染复发，出现多重耐药菌的几率较低（42％ vs 62%）。上述研究均支持应该针对VAP、HAP制定和实施循证医学为基础的诊疗指南。
在澳大利亚一儿童医院进行的模拟实验性研究中，发现实施治疗指南可以改善常见感染的治疗效果。研究人员将小儿常见感染的治疗建议制成便携式卡片分发给医生，推广标准化治疗。干预实施后的6个月内，与干预前6个月比较，以肺炎和眶/眶周蜂窝织炎为指示疾病种类，评价干预结果，发现处方中正确选择抗菌药物品种和剂量的比例显著升高，三代头孢菌素的费用降低一半以上。
建议
临床诊疗指南是以循证医学为基础的，多学科协作制定的临床指导原则。结合本单位病原学和耐药情况推广和实施指南，可有效改善抗菌药物的使用情况(A-I)。推广指南时可采取培训的方式，并且向医生反馈药物使用和治疗效果等情况(A-III)。
2.2.2.3 抗菌药物循环用药（Antimicrobial cycling，抗菌药物轮换使用）
抗菌药物循环用药是指为了预防或者逆转致病菌耐药性，在医院或者某病房，按计划停用一种或者一类抗菌药物，用其他药物替代其使用。与简单的更替使用药物相比，真正的循环用药会在一定时间后重新使用最初停用药物。一定程度上讲，抗菌药物循环用药就是限制某类药物的使用，降低此类抗菌药物对细菌耐药性的的选择性压力。当前真正的抗菌药物循环用药的临床研究有限，并且很多技术指标没有确定，例如抗菌药物种类的选择、循环周期、循环用药期间治疗药物的选择、按时间顺序还是按病人顺序开始循环用药等。由于药物过敏反应、药物不良事件、治疗药物与国家指南相矛盾等原因，导致10％～50％的病人接受轮换计划之外的药物，在同一时刻不同病人使用着多种药物，循环用药计划很难执行。
由于肠杆菌科细菌耐药性增加和药品价格上升，抗感染药物费用明显增加。如何才能使致病菌恢复对价格低廉的药品的敏感性呢？目前最大的抗菌药物轮换试验考察了改变氨基糖苷类药物品种对细菌耐药性的影响，主要是使用阿米卡星替代庆大霉素。庆大霉素停止使用后，细菌对庆大霉素的耐药性迅速降低，然而，重新使用庆大霉素后，细菌对庆大霉素的耐药性又迅速恢复。某医院历经10年的试验发现，延长阿米卡星使用时间，减慢庆大霉素重新使用速度，直至检测不到携带庆大霉素耐药基因的质粒，重新使用庆大霉素则不会引起耐药性的迅速恢复。从这个临床试验可以看到长期监测细菌耐药发生机制在制定抗菌药物循环用药计划中的重要性。一旦出现耐药性，即使停止使用直接选择出耐药菌的抗菌药物，耐药性可能还会持续存在，从而降低循环用药的实施效果。
某研究中，心胸外科ICU将疑似革兰阴性菌感染的经验治疗方案由头孢他啶改换为环丙沙星，多重耐药阴性杆菌引起的VAP发病率降低（4％vs1%）。另一项研究中，内科ICU通过限制头孢他啶和环丙沙星的使用，结合每月轮换使用β－内酰胺类药物等措施，降低了VAP发病率，铜绿甲单胞菌对抗菌药物的敏感性升高。实施这些措施的同时，根据病原学结果实施降阶梯治疗，抗菌药物的总用量降低50％，但是抗菌药物循环用药的单一影响无法考证。在外科ICU，每季度更换肺炎、腹膜炎/败血症的经验治疗方案，可以降低耐药菌感染发病率和感染死亡率。但是，病人亚群的显著差异和同时实施的感染控制计划（包括建立抗菌药物监督小组、使用乙醇凝胶消毒剂等），使单一干预措施的效果很难判断。此外，只有62％～83％的病人使用轮换计划内的药物品种，使得在循环周期内多种抗菌药物混合使用。
需要强调的是，数学模型研究发现真正的轮换措施并不能降低细菌耐药性和阻止其传播，同时使用不同作用机理（类别）的抗菌药物可以减缓耐药性的传播。
为了验证数学模型的结论，某前瞻性crossover试验中，试验期间将抗铜绿甲单胞菌药物（头孢吡肟或者头孢他啶，环丙沙星、亚安培南或者美罗培南，哌拉西林/他唑巴坦）每月轮换使用，对照期间将上述药物混合使用（按病人先后排序和药物固定排序确定病人所用品种）。混合使用期间。病人发生耐头孢吡肟铜绿甲单胞菌定植的比例迅速增加(9% vs. 3%; P = .01)。在此前的药物轮换期间中，医生按计划用药的比例不超过45%。此外，理想循环用药计划的具体参数、参与轮换的抗菌药物种类数的意义尚待进一步研究。
建议
没有足够的数据证明抗菌药物常规性地循环用药会降低致病菌的耐药性的远期效果 (C-II)。使用一种抗菌药物替代另外一种药物，可以在短期内降低细菌对被替换药物的耐药性。但是，除非耐药决定簇基因在菌群中消失，否则被限制使用药物一旦恢复使用，耐药决定簇基因也会重新表达，细菌对药物的耐药性恢复到原来水平
2.2.2.4 抗菌药物申请单制度
纵向调查研究发现，实施抗菌药物申请单制度，要求医生提供用药依据，按照申请单自动停药，可降低抗菌药物消耗量。另一项研究中，研究人员事先通告医生预防手术切口感染用药的最佳给药时机和疗程后，实施了预防感染用药申请单制度，用药2天后自动停药，这些措施使预防用药平均疗程缩短（从4.9天降到2.4天），预防用药天数超过2天的病人比例下降（从85％降至44％）。手术后才开始预防用药的比例降低（从30％降至11％）。在一家800张床位的医院，所有住院病人使用抗菌药物均需要填写申请单，注明适应证和疗程，措施实施25个月后，抗感染疗程缩短30％，静脉给药的抗菌药物费用降低2％，而同期其他医院药物费用呈增长趋势。万古霉素使用申请单制度不能改善儿童医院该药的使用情况。应该注意的是自动停止医嘱的规定不能替代医生的临床判断，停药前必须通知处方医生，避免不合理地中断治疗。
建议
填写抗菌药物申请单制度是一项有效的干预措施(B-II)，并且能够促进治疗指南的推广和实施。
2.2.2.5 联合用药：预防耐药与过度治疗的矛盾
合理的抗菌药物联合使用包括：严重感染给予广谱抗菌药物的经验治疗，提高临床疗效，预防耐药。产超广谱β－内酰胺酶的大肠埃希菌和克雷伯菌属细菌引起的非尿路感染，初始治疗不充分是死亡率增加的独立危险因素。初始治疗未覆盖致病菌是严重败血症和ICU危重病人感染死亡率增加的独立危险因素（39％vs24%和42％vs18）。IDSA和美国胸科学会联合制定的医院获得性肺炎治疗指南中，晚发VAP的经验治疗推荐抗菌药物联合使用。这些研究强调给予危重病人经验抗感染治疗时，必须考虑发生多重耐药菌感染的可能。
实际工作中，很多抗菌药物的联合使用是过度治疗和不必要的。通过联合用药预防细菌耐药，循证医学支持的情况仅限于细菌负载量大，并且细菌在治疗过程中发生变异和耐药的几率大。典型实例为结核病和HIV感染。革兰阴性杆菌引起的严重感染，例如铜绿甲单胞菌感染，是否需要联合用药治疗还存在争论，联合用药提高疗效、降低耐药几率的依据还不明确。随机对照临床试验荟萃分析发现，严重感染病人接受β－内酰胺联合氨基糖苷类药物治疗，与β－内酰胺类单一药物治疗比较，致病菌发生耐药的几率没有差异，并且单一药物治疗时发生二重感染的可能性更小。
建议
没有足够的数据证明常规采取联合用药的措施能够预防耐药菌的出现。在特定的临床条件下，联合用药是有价值的。例如危重患者的感染致病菌可能为多重耐药菌时，经验治疗采取联合用药可以拓广抗菌谱，在治疗初期即给予病人充分治疗(A-II)。
2.2.2.6 降阶梯治疗
初始经验治疗强调尽可能的覆盖可能致病菌，但是持续使用的广谱抗菌药物可选择出耐药致病菌，两者之间存在矛盾。利用病原学结果调整经验治疗，使治疗更富有针对性，即降阶梯治疗可以化解这种矛盾，同时避免病人过度接触抗菌药物、控制药物费用。在治疗疑似VAP病人时，降阶梯治疗也包括根据临床标准和病原学阴性结果及时停止治疗。某研究中，感染科医生和药师组成干预小组，7个月内，625名接受联合抗菌药物治疗的病人中，54％实现了降阶梯治疗，估计每年可节约费用107637美元。
另一项研究中，感染专业临床药师通过计算机查询药剂科数据库，发现联合使用≥2种抗菌药物的病人中，16％可能为过度治疗。即使认可“对革兰阴性菌使用两种抗菌药物治疗”的观点，（不认为其是错误的），仍有71％的联合用药可能存在问题。有趣的是一半的过度治疗是医生处方错误造成的，另一半是由给药方法和调剂错误造成的。这项干预措施估计每年可节约经费60000美元，避免～3500个住院病人不必要的抗菌药物用药天数。
建议
根菌病原学结果调整经验治疗方案，采取降阶梯治疗，针对病原菌用药，可以避免病人使用不必要的药物，降低治疗费用(A-II)。
2.2.2.7 优化给药剂量
根据病人的特点（如年龄、肾功能、体重等参数）、致病菌、感染部位（如心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎）、所选药物的药动学药效学特点优化给药剂量（个体化用药），是抗菌药物干预工作中的一项重要内容。例如β－内酰胺类药物为非浓度依赖型药物，氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物为浓度依赖型药物。这些理论的临床应用包括：延长β－内酰胺类药物静脉滴注时间或者持续静脉滴注给药，氨基糖苷类的一日一次给药方法，氟喹诺酮类药物治疗肺炎链球菌社区获得性肺炎、铜绿单胞菌医院获得性肺炎的不同给药剂量等。药动学药效学理论的临床应用，不应仅仅局限在具体病人的治疗中，而且应该用于制定抗菌药物使用指南。
建议
根据病人个体因素、致病菌、感染部位、抗菌药物的药动学药效学特点优化给药剂量，是抗菌药物干预的重要措施(A-II)。
2.2.2.8 静脉给药转换为口服给药（序贯治疗）
严重感染住院病人治疗初期静脉给予抗菌药物。当病情缓解，病人条件达到特定临床标准时，可以停止静脉给药后口服生物利用度好的药物，例如氟喹诺酮类药物、甲硝唑、复方新诺明、克林霉素、氟康唑、伏立康唑等。给药途径的转换，可缩短住院时间、降低医疗费用，减少静脉给药并发症。
在一项针对成人社区获得性肺炎的随机临床试验中，尽早将静脉给药转换为口服给药，可显著降低住院时间，而对临床疗效没有负面影响。另一项针对小儿下呼吸道感染的研究中，与历史对照人群相比，及时转换给药途径可显著缩短住院时间，总体医疗费用可降低52％。在一项药师参与和主导的研究中，预先制定静脉给药转换为口服给药的标准，标准实施12个月后，病人平均住院时间缩短1.53天，住院时间的缩短节约费用161072美元，节约药费15149美元。
某临床试验中，治疗MRSA引起的复杂皮肤软组织感染时，口服利奈唑烷组病人较静脉给予万古霉素治疗组病人的住院时间缩短5天，如果万古霉素组病人尽早口服利奈唑烷以提前出院，每年可节约经费294750美元。制定抗菌药物干预计划时，如果要引进一些新的药物品种，例如利奈唑烷，必须均衡考虑利益和风险，后者包括耐药性和药品采购费用等。
为病人设计一个系统的静脉给药转换为口服给药的计划，有利于病人的院外治疗的实施。尤其当地区或国家发生卫生突发事件时，例如流感流行，该措施可显著提高医院的救治能力。
建议
如果病人条件允许，可以按计划将静脉给药转换为�