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专家回复：警惕抗菌药物与乙醇相互作用致双硫仑样反应
　　近年来抗菌药物与乙醇相互作用致双硫仑样反应的发生呈现增加趋势，笔者收集1993年-2002年的有关文献31篇，共报告病例220例，其中2000年以前的8年报告为105例；2001年- 2002年2年内报告为115例。虽然这与酒类消耗的增长及头孢哌酮等抗菌药物的广泛应用有关，但也反映出临床对此种不良相互作用尚缺乏足够的认识。本文结合文献报告，对双硫仑样反应的临床表现、发生机制、防治措施等进行探讨，以引起临床注意，避免此种不良反应的发生。 1　双硫仑反应的机制及临床表现 　　双硫仑（disulfiram），也称双硫醒、戒酒硫，是一戒酒药物。双硫仑本身对机体不产生作用，但服用该药后饮酒，即使饮用少量，身体也会出现严重不适，使有饮酒嗜好者对酒产生厌恶而达到戒酒的目的。双硫仑的作用机制是抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，导致乙醇的中间代谢产物乙醛的代谢受阻，不能继续氧化成乙酸，正常人饮酒后血中可发现少量乙醛，若又服用双硫仑，血中乙醛水平可上升约10倍。由于血液中乙醛浓度增加而发生一系列反应。表现为面部潮红、眼结合膜充血、头痛、眩晕、恶心、呕吐、低血压、心率加快、心律失常、呼吸困难等，严重者可致急性充血性心力衰竭、呼吸抑制、意识丧失、惊厥等。故该药须在医生监护下使用，并应警告患者，服用该药期间，饮用任何含乙醇的饮料，均会使身体不适并可能危及生命。 　　一些药物，特别是某些抗菌药物，也可抑制乙醛脱氢酶，而导致与双硫仑相似的反应，临床上统称为双硫仑样反应。 　　双硫仑样反应的症状多出现于饮酒后15～30min或静脉输入含乙醇的注射剂时，其严重程度与用药剂量和饮酒量呈正比。对乙醇敏感者尤为显著。另外，肝功能异常者，反应的程度重。 　　本次调查的220例中，症状发生于乙醇暴露的即刻～4h， 以10～30min最多，临床表现依发生率高低排序为面红、心悸、心率/脉搏快(>100次·min-1)、胸闷、呼吸频率增加或呼吸困难、出汗、恶心、头痛、四肢无力、呕吐、头晕(昏)、血压降低或休克、视力模糊、烦躁不安、荨麻疹、心电图示S-T段缺血性改变、心前区痛、濒死感、意识障碍、心律失常(多为频发室早)、转氨酶一过性增高、上腹不适、呕血、短暂失语、小便失禁、昏迷。 　　双硫仑样反应属药源性急症，易误诊为酒精中毒或心血管疾病。本文所收集的报告病例症状普遍较重，需要处理。比较严重的表现有：胸闷、呼吸困难、血压下降等[1]。交感神经兴奋，心率加快，心肌耗氧量增加，心脏舒张期缩短，冠脉灌注不良，原有冠心病或潜在冠心病者易引起冠脉痉挛，造成心肌缺血，部分病例心电图示S-T段下移[2]。也有认为心肌缺血系低血压继发所致。严重者可因脑水肿、颅内压增高出现短暂意识障碍、失语、四肢肌力降低等神经系统受损症状。反应的严重程度和饮酒量成正比，饮酒越多，反应越重[3]。缓解所需时间为0.5～12 h。 2　双硫仑样反应所涉及的抗菌药物 　　涉及双硫仑样反应的抗菌药物主要有：头孢菌素类、硝基咪唑类、呋喃唑酮（痢特灵）。 2.1　头孢菌素类 　　根据国内31篇文献，共报告病例220例，涉及双硫仑样反应的抗菌药物有5种，除甲硝唑15例外，其余4种均为头孢菌素类抗生素，其中头孢哌酮195例，头孢唑林8例，头孢氨苄和头孢克洛各1例。 　　日本化疗协会对头孢唑林等11种头孢菌素进行了双硫仑样反应的研究[2]，结果发现其中6种可发生双硫仑样反应。通过分子结构分析发现，这6种头孢菌素在分子结构中的3位上均为甲硫四氮唑侧链。具有这一侧链的头孢菌素在中性溶液中经水解、重排形成与双硫仑分子中相似的化学结构，从而抑制了乙醛的代谢，产生了与双硫仑相似的反应。 　　Yanagihara[4]曾用大鼠进行实验。先给予3天头孢菌素，随后口服乙醇溶液，并用气相色谱仪测定大鼠血乙醇和乙醛浓度。结果表明：头孢替安、头孢磺啶、头孢唑林不影响乙醇和乙醛浓度；头孢美唑、头孢孟多和头孢哌酮不影响乙醇浓度但呈剂量依赖性地增加乙醛浓度，其中头孢孟多对乙醛浓度影响尤为显著，浓度高且持续时间长。具有甲硫四氮唑侧链的头孢菌素主要有：头孢哌酮、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多。 2.2　硝咪唑类 　　也是易发生双硫仑反应的一类抗菌药，此类药物目前临床应用的有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑，特别是甲硝唑是最早用于临床的硝咪唑类药物，其所致双硫仑样反应国内也有较多报告。 2.3　呋喃唑酮 　　因其可抑制乙醛脱氢酶[5]，与乙醇合用可致双硫仑样反应，同时，呋喃唑酮的代谢产物有抑制单胺氧化酶作用，当摄入啤酒、葡萄酒等含酪胺较多的饮料时，酪胺不能被单胺氧化酶代谢，而出现心悸、血压升高等拟交感胺反应。 3　双硫仑样反应的诊断与防治 　　双硫仑样反应与用药后饮酒有关，故在用药期间和用药后的一周内避免饮酒，包括任何含乙醇的饮料、食品、药品，本文调查的220例中，暴露的乙醇制品有：白酒、果酒、黄酒、啤酒、75%医用乙醇、氢化可的松注射液、藿香正气水、酒芯巧克力。如有报道[6]，一高压电烧伤者，术后给予头孢哌酮抗感染，用75%乙醇处理创面，反复出现双硫仑样反应。说明应用上述药物的患者接触任何含乙醇的制品都有导致双硫仑反应的可能，医护人员对此应有充分的认识，并将有关注意事项告知患者。 　　调查中发现80%报告病例发生在北方，尤其是东北、华北和西北地区，其中东北地区约占1/3，原因是这些地区的人们更喜欢饮酒。另外，报告病例中男性占绝大多数，可能因为女性饮酒较少。提示我们在北方地区，更应注意此问题。 　　对双硫仑样反应的诊断，一般不难，应用可致双硫仑样反应的头孢菌素等药物的患者，如饮酒后出现上述症状和体征，应考虑双硫仑样反应的可能。但要注意与乙醇中毒、感染性疾病、心血管疾病等鉴别。 　　双硫仑样反应虽属药源性急症，但一般无须特殊处理，停用乙醇后症状即逐渐减轻消失。症状严重者可采取相应措施，不可等待体内乙醛自然氧化，应积极治疗尽量缩短低血压期[7]。如维持血压、抗休克，必要时行吸氧、静脉输液、给予大剂量维生素C。并注意测定血钾、血镁，及时纠正低血钾、低血镁[8]。 4　须进一步探讨的几个问题 4.1　关于双硫仑反应发生的机制 　　目前人们普遍认为，双硫仑样反应的机制是药物阻断了体内乙醇的代谢中间产物乙醛的继续代谢，造成体内乙醛蓄积。但是文献记载乙醛毒性较小，大鼠LD50为1930 mg·kg-1，成人最小致死量为0.5～5 g·kg-1[9]。当血乙醛浓度>0.5%时，可产生一系列中毒症状[10]。但临床上，即使极少量乙醇，也会出现此反应，例如1例儿童仅吃了酒芯巧克力，1例在应用头孢哌酮当日服用了藿香正气水(含醇)，12例未饮酒，仅用酒精处理皮肤。上述病例乙醇使用量非常有限，且外用时乙醇可挥发，吸收入血循环的应该是微量的，即使全部代谢成乙醛，也是微乎其微，能产生如此剧烈的效应，仅以乙醛蓄积似乎不足以阐明其全部机制。日本Elenbaas等[11]曾对10位健康受试者用拉氧头孢进行试验，结果有2人发生了双硫仑样反应，其中仅1人血乙醛浓度明显升高。 4.2　关于致双硫仑反应的药物 　　头孢菌素中，国内尚有涉及头孢唑林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢曲松的少数或个别病例报告，这些药物并不具有甲硫四氮唑侧链；头孢哌酮的致双硫仑样反应的报告占90%，除了与头孢哌酮应用普遍有关外，是否存在其他因素；另外，文献中涉及双硫仑反应的药物尚有[8]：灰黄霉素、氯霉素、酮康唑、磺脲类降糖药、丙卡巴肼，本次调查未见病例报告；笔者认为以上问题都有待于临床的进一步证实和进行深入的实验研究。 4.3　关于禁止饮酒的时间 　　文献报道不一，多数认为服药期间和服药后5～7天内，禁止饮酒[8,12]。本次调查的220例中，90%的患者在抗菌药物疗程期间乙醇暴露，仅有10%的患者在疗程结束后饮酒引发反应，且大多在停药3日内，但有2例分别在停药后12、13天发生反应。提示我们应注意这种差异，由于药物在体内的清除需要一定的时间，被抑制的乙醛脱氢酶恢复也需要一定的时间，因此应告诫患者在用药期间及停药后20天内避免饮酒或进食含乙醇的饮料、食物、药物。也有在用药前饮酒发生反应的报告，李景芳[13]报告了2例使用甲硝唑前1～2 h饮酒的患者，分别在静脉滴注甲硝唑后约20和60 min出现反应，表明用甲硝唑前后饮酒均可引起反应。未收集到先饮酒后用头孢哌酮出现反应的报告，但日本人原田益善等学者曾在上世纪80年代初收集了10例头孢菌素引起的双硫仑样反应，其中1例为先饮酒再给药后出现症状。因此，也须了解给药前患者的饮酒情况。对于有心血管疾病、肝功能异常(包括脂肪肝)、肾功能不全、年老体弱的患者尤应注意，因为他们出现反应的程度往往更严重，持续时间更久。
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