网友提问：药害警示录
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查看问题>>专家回复：新氟喹诺酮类药物的心脏毒性
喹诺酮类药物近几年来发展较快，以其抗菌谱广，对革兰氏阴性杆菌有良好的抗菌作用，且对革兰氏阳性球菌也有一定的抗菌活性，口服吸收良好，生物利用度高，组织分布广泛，半衰期长，有抗菌后效应，与其它抗菌药物无交叉耐药等特点受到临床医师的青睐。随着新喹诺酮类药物的不断研制、开发和应用，其不良反应也相继出现。不良反应大致包括胃肠道反应、中枢神经系统反应、过敏反应、心脏毒性、光毒性、软骨毒性、肌腱损伤和肝肾毒性等。本文介绍喹诺酮类药物的心脏毒性，以引起同道的警觉。 1 喹诺酮类药物心脏毒性的表现 动物毒理研究和临床观察显示，喹诺酮类药物引起的心脏毒性常表现为心律紊乱和QT间期延长。其发生频率因药物品种而异，司帕沙星和格帕沙星对心脏毒性可能大于其它喹诺酮类药物。在长期进行司帕沙星的实验中，观察到受试狗QT间期延长[1]。在一项由健康受试者参加的司帕沙星及安慰剂随机双盲交叉试验中，受试者在停用安慰剂时QT间期为（362±19）ms，在单次使用司帕沙星200 mg·d-1或400 mg·d-1后，受试者QT间期分别增加至（377±25）ms和（376±18）ms（P<0.01）[2]。另一项病人总数为2721例，应用司帕沙星组（n=1496）与使用其它药物（红霉素、头孢克洛、环丙沙星、氧氟沙星和克拉霉素，n=1225）治疗的对比试验显示，司帕沙星组患者的QTc（用心率校正后的QT值）间期比对照组显著延长（P<0.0001），有813例服用司帕沙星患者的QTc间期比基线平均延长3%，平均变化（11.0±25.0）ms，而对照组为（0.6±23.0）ms[3]。司帕沙星上市后，曾对750000例用药患者进行了监测，有7例发生严重心血管系统不良反应[2]。国内张燕等[4]报告1例使用大剂量司帕沙星的患者发生QT延长的不良反应。在一项格帕沙星动物研究显示，格帕沙星10 mg·kg-1组4只家兔中的1只和30 mg·kg-1组4只家兔全部出现短暂的心律失常，高剂量组1只家兔出现室性心动过速，而环丙沙星对照组30 mg·kg-1未引起动物心律的任何变化，但当剂量增加10倍至300 mg·kg-1时动物才出现室性心动过速[5]。截止到1999年10月，已有7例与服用格帕沙星有关的心脏性猝死病例报告[6]。其后，Glaxo Wellcome公司宣布从全球市场上撤消其生产的口服的格帕沙星。另一种新氟喹诺酮类药物莫西沙星，1999年9月在德国首次上市，美国FDA于同年12月批准该药上市，但FDA的专家们在评审该药时，对它可能会延长患者心电图的QT间隔时间表示关注。因据对4 008例服用莫西沙星病例的统计[7]，莫西沙星可使患者的QTc平均延长6ms，而对照药物克拉霉素、头孢氨苄、头孢呋辛酯（新菌灵）、阿莫西林、多西环素及甲硝唑仅平均延长1ms（n=3689）。为此，FDA要求在其说明书中注明该药对QT间隔有轻度到中度的影响，QT间期延长者或最近服用引起QT间期延长药物的患者不宜服用。至今，接受莫西沙星治疗的患者已逾100万例，曾有报告莫西沙星致心动过速[6]。在加替沙星的临床试验中虽未发现它延长患者的QT间期，但因其结构与莫西沙星相似，FDA在批准加替沙星上市时，仍要求在说明书中注明该药可能对QT间期有影响。 在已上市的氟喹诺酮类药物中，左氧氟沙星最为安全，甚至优于氧氟沙星和环丙沙星，至今国内尚无此类不良反应的报告。 2 喹诺酮类药物心脏毒性的可能机制 喹诺酮类药物对心脏毒性的机制尚不清楚，推测：①通过组胺释放，直接或间接引起伴有反射性心动过速的血管扩张；②喹诺酮类药物有直接改变心脏节律的潜力；③氟喹诺酮类药物与二价金属阳离子Mg++ 形成螯合物，氟喹诺酮类药物对Mg++的拮抗作用可诱导或至少部分参与此类药物的神经毒性或心脏毒性作用。况且QTc间期延长和心律不齐是低镁血症的已知临床表现。 最近对氟喹诺酮类药物引起心血管不良反应进行深入研究显示，心脏毒性是由于该类药物在心肌转移通道中的抑制作用所致，如一种转移钾的通道HERG通道中Ikr流受氟喹诺酮类药物不同程度的抑制作用，低剂量司帕沙星的百分抑制率最高，当剂量增加时，不仅司帕沙星而且莫西沙星和加替沙星的抑制率迅速增加[8]。 3 喹诺酮类药物心脏毒性的预防 鉴于某些新喹诺酮类药物的心脏毒性，在应用这些药物时必须慎重，建议在应用这些药物如司帕沙星时剂量不宜过大，输注速度不宜过快，避免与其它已知可增加QT间期或引起心动过缓的药物联合应用。正在服用可能延长QT间期药物（Ia及Ⅲ类抗心律失常药物、阿司咪唑、特非那定、西沙必利、红霉素）的患者，严重心血管疾病患者，老年患者，有电解质失调或有肝、肾功能不全的患者应谨慎应用这些药物，原有QT间期延长者应避免使用这些药物。在应用过程中需密切观察，必要时作心电图检查，一旦出现心脏毒性应立即停药，并采取积极治疗措施以确保用药安全有效。
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