网友提问：药物不良反应(专题)
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查看问题>>专家回复：86——如何防止耐受性的发生？
为防止耐受性的发生，通常可采用间歇用药、交替用药以及联合用药等方法。 1 间歇用药 即用药一段时间，停药一段时间。硝酸酯类药物连续应用数天即开始产生耐受性，2~3周后耐受性达高峰，继续增加剂量有致高铁血红蛋白症风险，因此宜停用10天左右，然后再用。停药期间可改用其他抗心绞痛药物。 2 交替用药镇静催眠药如巴比妥类反复应用可使药效减弱，产生耐受性，因此宜短程间断应用，也可采用化学结构不同的镇静催眠药交替应用。而化学结构相同的药物之间可能会产生交叉耐受性，一般不作为交替应用。 3 联合用药肼屈嗪为有效抗高血压药之一，但降压同时伴有交感神经兴奋，产生继发于增加心血排出量和体液潴留的快速耐受性，从而减弱降压反应。肼屈嗪和普萘洛尔等β肾上腺素受体阻断药合用时，后者可降低前者的交感神经兴奋作用，增强降压效应，减轻不良反应。 87——阿司匹林与Reye综合征有何关联？ Reye综合征（Reye"s syndrome）为一种少见的儿童急性疾病，可累及全身各个脏器，以急性脑病合并肝脂肪变性为特征，能造成死亡，该病在1963年为澳大利亚病理学家Ralph Douglas Reye首先报告而命名。Reye认为该病可能为药物或毒物引致，但并未提及阿司匹林。之后美国、英国等国家进行了流行病学调查，并证明阿司匹林是Reye综合征的重要诱发因素。儿童青少年患流感或水痘等病毒性疾病期间服用阿司匹林或含阿司匹林的制剂会发生Reye综合征。近年，美国Reye综合征发病率明显下降，有人归因于控制了阿司匹林的使用所致，从而支持了阿司匹林与Reye综合征有关联的学说。但也有人持不同意见，认为先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）同Reye综合征极为相似，患者早期确认为先天性代谢缺陷并予以有效治疗有可能减少Reye综合征的发生。Reye综合征经40年的研究，其病因尚未明确，很可能为病毒、药物或毒物、遗传等多种因素相互作用引起的一种线粒体功能障碍。 88——Reye综合征的发病率和病死率为多少，如何预防？ Reye综合征的发病率在20世纪70代末和80年初达到高峰，之后逐渐下降，病死率为20%～40%。美国疾病控制中心所收集到的Reye综合征的报告，自1977年至1997年约为2500余份（1979年病例数不详，未予统计），其中1977年为450份，1980年高达555份，之后呈下降趋势，1987～1993年≤36份，1993～1997年≤3份。英国British paediatric Surveillance Unit 所收集的Reye综合征报告的情况见下表： 我国Reye综合征报道始于20世纪70年代末，目前被CBMdisc收录的Reye综合征报道共百余篇，约350例。 由于Reye综合征的病死率较高，因此预防本病有重大意义。有的国家已规定，儿童青少年在患流感或水痘等病毒性疾病期间不宜应用阿司匹林或含阿司匹林的制剂。 年（8月~7) 报告总数 排除病例数 确诊病例数 病死率（%） 81/82 47 7 40 65 82/83 69 10 59 58 83/84 93 12 81 44 84/85 64 8 56 57 85/86 53 13 39 56 86/87 47 21 26 50 87/88 44 12 32 59 88/89 31 13 18 50 89/90 24 8 15 47 90/91 25 13 12 42 91/92 23 6 15 40 92/93 21 10 5 80 93/94 20 13 3 100 94/95 17 3 12 25 95/96 18 2 15 47 96/97 7 2 5 80 97/98 11 4 7 71 98/99 11 4 7 29 99/00 4 1 3 67 89——何谓阿司匹林抵抗？ 人们最早认识到阿司匹林具有抗血小板作用是在1967年，1971年其作用机制被阐明。之后，阿司匹林广泛用于防治心、脑血管疾病，成为最常用的抗血小板药物之一。然而，在众多常规应用阿司匹林防治心、脑血管疾病的患者中，约有5%～40%的患者会出现对阿司匹林“不应答”（“nonreponsive”），即出现所谓阿司匹林抵抗现象（phenomenon of aspirin resistance），从而使心、脑血管事件的发生率和死亡率有所增加。 阿司匹林抵抗（aspirin resistance）通常是指患者在用阿司匹林防治心、脑血管疾病时，不能产生如下效应：预防血栓形成并发症；使出血时间延长；抑制血栓素的生物合成；在体外血小板功能试验中产生预期效应。但也有人将上述阿司匹林抵抗的含义表述为临床阿司匹林抵抗（clinical aspirin resistance）和生化阿司匹林抵抗（biochemical aspirin resistance）。前者是指阿司匹林不能防止血管事件的发生，如心肌梗死及脑卒中等。后者是指实验室试验中阿司匹林不能产生抗血小板效应，如抑制血栓素的生物合成、抑制血小板聚集和使出血时间延长。然而，“抵抗”的概念现受到一些学者的质疑，并认为宜称之为治疗失败（treatment of failure），因治疗失败为药物治疗中的常见现象。至于“临床抵抗”和“生化抵抗”之间有无关联尚在研究之中。 为有助于阐明阿司匹林的抵抗发生机制、发生率及可能造成的临床后果，Weber等人将阿司匹林抵抗分为3型。I型抵抗（药动学型）：阿司匹林在体外可抑制胶原（collagen）引致的血小板聚集和血栓素合成，但体内无效。II型抵抗（药效学型）：阿司匹林不能抑制体内及体外胶原引致的血小板聚集和血栓素合成。III型抵抗（假抵抗， pseudo-resistance）：口服阿司匹林可抑制血栓素合成，但低浓度胶原仍能致血小板聚集。 患者出现阿司匹林抵抗的原因目前尚不清楚。但可能和以下因素有关：剂量不足；存在血小板活化旁路；其他非甾体消炎镇痛药的应用；患者具有遗传缺陷、高血清胆固醇（>220 mg/dL）以及不依从性等。 必须指出，迄今为止，阿司匹林抵抗尚无一个标准的定义，其确切机制也尚未阐明，流行的情况还不甚了解，并缺乏可信的检测手段和有效的防治措施。当前，处理阿司匹林抵抗的策略应包括： 1 明确适应症 阿司匹林主要对缺血性血栓事件有效，对非缺血性血栓事件治疗无效。 2 适当的用法用量 阿司匹林预防血管事件的剂量宜为75～150mg/d，剂量少于75mg/d疗效不确定；必要时，可适当增加剂量。 3 提高患者依从性 阿司匹林的胃肠道反应会影响患者的依从性，宜采用肠溶阿司匹林制剂以减少不良反应，提高患者依从性。 4 避免应用其他非甾体消炎镇痛药 其他非甾体消炎镇痛药先于阿司匹林应用，或与阿司匹林合用，均会影响阿司匹林的抗栓效果。 5 联合用药 阿司匹林可和氯吡格雷（clopidogral）等血小板膜ADP受体拮抗剂联用。 6 加强监测 阿司匹林抵抗导致心、脑血管事件的发生率较多、危害较大，因此在用药过程中加强监测具有十分重要的临床意义，以减少或避免不良事件的发生。 90——阿司匹林长期应用突然停药会致什么后果？ 一些药物长期应用若突然停用易使机体发生功能紊乱，出现病情反跳现象，导致疾病加重，如突然停用肾上腺皮质激素、抗高血压药物会分别出现肾上腺危象及血压反跳。近年发现：部分长期服用阿司匹林防治心、脑血管疾病的患者突然停药有可能诱发新的血管事件。法国Ferrari等人对1999年11月至2002年4月期间1236例急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）住院患者进行了调查，发现4.1%（51例）患者在停用阿司匹林1月内发生冠脉事件，发生冠脉事件的平均时间为10天左右。此外，瑞士Maulaz等人进行的调研发现，309例缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的患者中，有13例为停用阿司匹林所致。由此可见，心、脑血管疾病患者是否停用阿司匹林以及如何停用必须十分慎重，以防意外。
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