网友提问：药物不良反应(专题)
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查看问题>>专家回复：81——我国新药临床试验分为几期？
我国新药临床试验过去分为3期，但近年已和国际接轨分为4期。1999年5月1日施行的《新药审批办法》第十二条规定“新药的临床试验分为I、II、Ⅲ、Ⅳ期”，其内容如下： I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验 随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 Ⅲ期临床试验 扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。 Ⅳ期临床试验 新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。 上市前药物临床试验病例数较少，一些发生频率较低的不良反应不易在此期间发现。例如，对发生率为l/1 000的ADR，发现1例ADR需要3000例患者，2例需4800例患者，详见表1。因此，《新药审批办法》第十二条要求在新药上市后监测中“注意罕见不良反应”。 表1 发现l、2、3例ADR所需患者数 ADR预期发生率 发现1、2、3例ADR所需患者数 1 2 3 l/100 300 480 650 1/200 600 960 1300 1/1000 3000 4800 6500 1/2000 6000 9600 13000 1/10000 30000 48000 65000 83——新的不良反应和罕见不良反应有何不同？ 我国《药品不良反应监测与管理办法》将新的不良反应定义为“说明书中未载明的不良反应”。而罕见不良反应一般是指发生频率较低的反应。CIOMS按发生频率的高低将ADR分类如下： Very common* ≥1/10 (≥10%) Common(frequent) ≥1/100 and ＜1/10 (≥1% and ＜10%) Uncommon(infrequent) ≥1/l000 and ＜1/100 (≥0.1% and ＜1%) Rare ≥1/10000 and ＜1/1000 (≥0.01% and ＜O.1%) Veryrare* ＜1/10000 (＜0.01%) * Optional categories 84——何谓耐受性？ 耐受性(tolerance)系指机体对药物反应性降低的一种状态。当机体对药物产生耐受性时，表现为机体对同一剂量的药物的反应减弱，而为获得与原来相等的效应，需要加大药物的剂量。已产生耐受性的机体在停药后，机体对药物的反应性可回复到原来的水平。此时，若重复给药，尤其是应用停药前的剂量，患者会因耐受性已减弱而致急性中毒，甚至危及生命。此外，机体对药物各种作用产生耐受性程度不同。例如：吗啡成瘾者对该药镇痛、欣快感等作用产生明显耐受时，便秘的作用基本未变。因此，吗啡成瘾者为提高欣快感而加大剂量时会引致严重便秘。同样，crack(纯可卡因制品)使用者为获得欣快感而加大剂量时可能会危害心脏。因为心脏对crack产生耐受性较为缓慢。最后，应注意的是，耐受性和耐药性的含义不尽相同。耐药性(resistance)又称抗药性，一般指病原体对药物反应降低的一种状态。因此，该两术语不宜混用。 85——耐受性有哪些类型？ 耐受性通常分为先天耐受性和后天获得性耐受性。先天耐受性由遗传因素所致，可长期保持。后天获得性耐受性由连续用药所致，停药后机体对药物的反应性又可回复到原来水平。耐受性按作用机制有多种类型，主要为处置耐受性(dispositional tolerance)和药效耐受性(pharmacodynamic tolerance)。处置耐受性又称代谢耐受性(metabolic tolerance)，是由于药物吸收、运转、消除等原因使药物在作用部位的有效浓度降低所致。药效耐受性又称细胞耐受性(cellular tolerance)，是由于细胞产生某种适应性变化而减弱了对药物的反应性。此外，尚有快速耐受性(tachyphylaxis)，交叉耐受性(cross tolerante)，行为耐受性(behavioral tolerance)等类型。
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