网友提问：药物不良反应(专题)
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查看问题>>专家回复：41——医院患者的严重药物不良反应发生率是多少？
我国医院患者的严重不良反应发生率尚待进行调研。据JAMA 1998年（1200～1205页）报道，Lazarou等人为了估算美国医院患者的严重、致死不良反应的发生率，从1966～1996年30年的4个电子数据库153个前瞻性研究资料中选用39份进行汇总分析。数据分析结果表明，严重药物不良反应的发生率为6.7%（95%CI，5.2%～8.2%），致死药物不良反应发生率为0.32%（95%CI，0.23%～0.41%）。由此推算，美国1994年33,000,000入院患者中有2 216 000（1 721 000～2 711 000）例发生严重不良反应，106 000例（172 100～271 100）发生致死不良反应，详见表1。
表1 美国严重、致死药物不良反应发生率 患者 反应程度 患者数 ADR发生率%（95% CI） 估算数（以千计，95% CI）
发生ADR的 严重 22 500 2.1（1.9～2.3） 702 (635～770)
住院患者 致死 28 900 0.19 (0.13～0.26) 63 (41～85)
因ADR入院 严重 28 000 4.7 (3.1～6.2) 1547 (1033～2060)
患者 致死 17 800 0.13 (0.04～0.21) 43 (15～71)
总计 严重 50 000 6.7 (5.2～8.2) 2216 (1721～2711)
致死 46 600 0.32( 0.23～0.41) 106 (76～137)
42——在ADR程度判断中，severe reaction是否即指serious reaction？
WHO国际药物监测合作中心对severe一词已作了说明，即severe并非serious的同义词。Severe通常用于表达强度（intensity），如severe（重度）、moderate(中度)、mild（轻度）。因此，severe reaction一般译为重度或剧烈反应，而serious reaction译为严重反应。 例如，心肌梗死为严重反应，但它可以表现为轻度心肌梗死（mild myocardial infarction）或重度心肌梗死（severe myocardial infarction）。又如头痛可能表现为重度或剧烈头痛（severe headache），但一般不是严重反应。英国黄卡系统对severe reaction所作解释如下：
A severe reaction might be one that is not life-threatening or disabling but in the individual patient it is extreme. An example would be headache which would not normally be considered serious but may be very severe.
43——ADR因果关系评价的常用方法有哪些？
ADR因果关系评价(causality assessment)是药物安全性监测管理中一项十分重要而复杂的步骤。目前，国际上对ADR因果关系评价有多种方法，如Karach和Lasagna方法，计分推法，以及贝叶斯不良反应诊断法等。其中以前者为最常用，它的评价准则是：①用药与反应出现的时间顺序是否合理；②以往是否有该药反应的报道；③发生反应后撤药的结果；④反应症状清除后再次用药出现的情况；⑤有否其它原因或混杂因素。该法的具体内容如下：
肯 定（definite）： 用药以来的时间顺序是合理的
该反应与已知的药物不良反应相符合
停药后反应停止
重新开始用药，反应再现
很可能 (probable)： 时间顺序合理
该反应与已知的药物不良反应相符合
停药后反应停止
无法用患者疾病来合理地解释
可 能 (possible)： 时间顺序合理
与已知的药物不良反应符合
患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果
条件的 (conditional)：时间顺序合理
与已知的药物不良反应不符合
不能合理地以患者疾病来解释
可 疑 (doubtful)： 不符合上述各项标准
44——WHO国际药物监测中心对可疑不良反应的因果关系如何分级？
WHO国际药物监测中心将可疑不良反应的因果关系分成如下级别：1.certain, 2.probable/likely, 3.possible, 4.unlikely, 5.conditional/unclassified, 6.unassessible/unclassifiable。实际上，主要是4级，即肯定(certain)，很可能(probable/likely)，可能(possible)，不太可能(unlikely)。conditional/unclassified和unassessible/unclassifiable均不属于因果关系的正式术语，前者是指报告资料有待作进一步的补充和评价，然后再决定其级别；后者是由于报告资料不足或存在矛盾而无法评价。WHO因果关系评价的具体内容如下：
CERTAIN
A clinical event, including laboratory test abnormality, occurring in a plausible time relationship to drug administration, and which cannot be explained by concurrent disease or chemicals. The response to withdrawal of the drug (dechallenge) should be clinically plausible. The event must be definitive pharmacologically or phenomenological, using a satisfactory rechallenge procedure if necessary.
PROBABLE/LIKELY
A clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, unlikely to concurrent disease or other drugs or chemicals, and which follows a clinically reasonable response in withdrawal (dechallenge). Rechallenge information is not required to fulfil this definition.
POSSIBLE
A clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, but which could also be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. Information on drug withdrawal may be lacking or unclear.
UNLIKELY
A clinical event, including laboratory test abnormality, with a temporal relationship to drug administration which makes a causal relationship improbable, and in which other drugs, chemicals or underlying disease provide plausible explanations.
CONDITIONAL/UNCLASSIFIED
A clinical event, including laboratory test abnormality, reported as an adverse reaction, about which more data is essential for a proper assessment or the additional data are under examination.
UNASSESSIBLE/UNCLASSIFIABLE
A report suggesting an adverse reaction which cannot be judged because information is insufficient or contradictory, and which cannot be supplemented or verified.
45——如何用记分推算法评价ADR因果关系？
记分推算法在病例分析时，对用药与反应出现的时间顺序、是否已有类似反应的资料等基本问题予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级，详见下表：
问 题 是 否 不知道 记分
a. 该反应以前是否已有报告 +1 0 0
b. 本例ADR是否在使用所疑药物后出现 +2 -1 0
c. 当所疑药物停用后，使用特异的对抗剂之后不良反应是否改善 +1 0 0
d. 再次使用所疑药物，ADR是否再出现 +2 -1
0
e. 是否有其他原因(药物之外)引起这种反应 -1 +2 0
f. 当给安慰剂后这种反应是否能再出现 -1 +1 0
g. 血(或其他体液)的药物浓度是否为已知的中毒浓度 +1 0 0
h. 当增大药物剂量，反应是否加重；减少药物剂量，反应是否减轻 +1 0 0
i. 患者以前用过相同或类似的药物是否也有相似的反应 +1 0 0
j. 该不良反应是否有客观检查予以确认 +1 0 0
--总分≥9分：肯定有关(defintite)
--总分5～8分：很可能有关(probable)
--总分1～4分：可能有关(possible)
--总分≤0分：可疑(doubtful)
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