我国《慢性乙型肝炎防治指南》（简称：指南）2010年版已正式发布，与2005年版相比有很多补充与更新，对指导临床医师在慢性乙型肝炎（CHB）诊断、治疗过程制定合理决策提供了可靠依据。但在临床工作中，有时遇到不能依据指南解释现象，因此就以下问题提出商榷。
一、临床诊断
1、CHB诊断问题 指南根据HBV标志物将CHB诊断为：HBeAg阳性CHB与HBeAg阴性CHB。诊断依据中除HBV标志物外，均应同时具备HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎改变。但在临床工作中，常因肝功能异常或超声检查提示肝脏慢性损害， HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，抗-HBc阳性，血清HBV DNA阴性；或肝功能正常，HBsAg阳性，HbeAg阴性，抗Hbe阳性或阴性，抗HBc阳性，血清HBV DNA阴性，肝组织学检查肝脏炎症活动≥G2，HBV DNA或HBcAg阳性，上述常见的两种情况是否可诊断为HBeAg阴性CHB？虽指南对此现象未明确载入，但临床常见。我们认为：HBsAg阳性，抗-HBe阳性或阴性，抗-HBc阳性，已经说明为慢性HBV感染者，在此基础上出现肝功能异常或相应肝组织学改变可诊断为HBeAg阴性CHB，不一定必须具备血清HBV DNA≥10 才能诊断为CHB。因部分血清HBV DNA阴性CHB患者肝组织HBV复制活跃，此时即使肝功能正常，肝脏损害并没有停止，因此不能忽视HBV DNA低于最低检测限的HBeAg阴性CHB患者。
根据上述情况，我们建议：HBeAg阳性CHB与HBeAg阴性CHB诊断依据中，去除HBV DNA阳性条款。根据HBV标志物及ALT或肝组织学检查结果，明确HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB的诊断。把血清HBV DNA定量检测结果做为抗病毒治疗与疗效判断依据更合理，而切合实际。
实验室生物化学检查 虽说血清ALT和AST水平反映肝细胞损害程度，但经肝组织学检查证实，CHB患者肝组织损害程度并非与ALT活性呈正相关性，而我国ALT标准值较国外高。有人 发现ALT 0.5~1.0×ULN患者发生肝脏并发症的危险较<0.5×ULN的患者明显增加，并提出CHB患者的治疗指证是HBV DNA，而不是ALT。在实际工作中发现，GGT及胆红素水平升高与肝细胞坏死程度有关，如排除肝内、外胆汁淤积，GGT与胆红素（直接与间接）>1.0×ULN，并持续或反复升高6个月以上，即使ALT<2.0×ULN，对CHB诊断仍具有临床意义。
2、携带者诊断 指南将携带者分为慢性HBV携带者与非活动性HBsAg携带者，从判断方法上看显然不合理，以非活动性HBsAg携带者为例，血清HBsAg阳，HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于最低检测限，确定为非活动性HBsAg携带者。但临床并非如此，HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，抗-HBc阳性，而HBV DNA高于最低检测限，此时是否可以定为非活动性HBsAg携带者？临床医师难根据指南给予明确解释，显然对携带者的界定不清。既然我们根据HBV标志物确定慢性HBV与非活动性HBsAg携带者，就不要在根据HBV DNA是否低于最低检测限判断慢性HBV携带者，还是非活动性HBsAg携带者的双重标准。另外，慢性HBV携带者与非活动性HBsAg携带者的区分方法缺乏逻辑性，无可比性（无活动性的可比性），分类方法较混乱，携带者与CHB的诊断不对应。
我们建议：①将慢性HBV携带者修改为：HBeAg阳性慢性HBV携带者；非活动性HBsAg携带者修改为：HBeAg阴性慢性HBV携带者。HBeAg阳性慢性HBV携带者与HBeAg阳性CHB相对应；HBeAg阴性慢性HBV携带者与HBeAg阴性CHB相对应。HBeAg阳性慢性HBV携带者（免疫耐受期），肝功能异常（由免疫耐受期，进入免疫清除期）或肝组织学炎症改变时，即可诊断为HBeAg阳性CHB；HBeAg阴性慢性HBV携带者出现肝功能异常或肝组织学改变时即可诊断为HBeAg阴性CHB。②除HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB外，应增加与其他HBV标志物命名的CHB，如：血清抗-HBc阳性，其他HBV标志物阴性，患者出现无其他原因解释的急、慢性肝脏损害，肝功能异常，肝组织学检查证实肝脏炎症活动，免疫组织化学检查HBcAg阳性或ccc DNA阳性，应诊断为：抗-HBc阳性CHB。现有研究发现，HBsAg血清清除后，仍有38%的患者肝组织内存在低水平HBV DNA ，同时因HBcAg高度免疫原性，几乎所有HBV感染者都产生抗-HBc，提示HBV复制，因此可诊断为抗-HBc阳性CHB，不再将此诊断为隐匿性CHB。
二、抗病毒治疗的一般适应证 指南仍将HBeAg阳性CHB患者HBV DNA≥10 /ml；HbeAg阴性 CHB患者HBV DNA≥10 /ml为抗病毒治疗依据。这一抗病毒治疗适应证限制了CHB患者抗病毒治疗的需要，对逆转肝脏损害与防止肝硬化、肝癌（HCC）发生不利。因为血清HBV DNA定量检测只能分析、判断HBV复制是否活跃，不能代表肝脏损害程度，HBV DNA载量高低与肝脏累积损害有关，与现实肝脏损害并非呈正比，或在慢性肝脏损害过程中出现反比现象，因此有人认为：HBeAg阴性CHB患者更易形成肝硬化或HCC。我们在临床工作中发现，即使HBeAg阳性CHB患者HBV DNA<10 /ml，HBeAg阴性CHB患者HBV DNA<10 /ml时，肝脏损害并没有减慢，更不会停止，此时除抗病毒治疗外，保肝、降酶等治疗均不能控制与逆转肝脏损害。部分HBeAg阳性CHB或HBeAg阴性CHB患者，因HBV DNA未突破指南要求的抗病毒治疗水平，在所谓保肝、降酶等治疗过程形成了肝硬化或HCC，这也是我们临床常见的一种现象。因此，不论HBeAg阳性CHB，还是HBeAg阴性CHB患者，当血清HBV DNA>检测限时，应给予抗病毒治疗，HBV载量低时抗病毒治疗更不易产生耐药与变异；对于HBeAg阴性，HBV DNA<检测最低限，但肝功能持续或反复异常，肝组织学检查证实有炎症活动与HBV DNA或HBcAg阳性，应给予抗病毒药物治疗，并根据肝功能复常时间或肝组织学检查决定停药时间，这样才能逆转肝脏损害，避免肝脏不良事件的危险因素发生。
HBeAg阳性CHB患者HBeAg血清学转换后治疗 指南推荐的抗病毒治疗意见中指出，应用核苷（酸）类似物患者HBeAg血清学转换后，巩固至少1年，总疗程至少已达2年。根据HBeAg血清学转换决定停药时间有很多不确定因素，HBeAg血清学转换后并非说明肝组织病毒清除，此时肝组织仍有病毒复制及肝脏炎症活动，临床转归并不良。一项随访4-5年的研究显示，54%的HBeAg血清学转换后发生肝硬化，HBeAg阴性患者肝硬化、HCC发生率高于HBeAg阳性者，说明HBeAg阳性CHB与HBeAg阴性CHB患者，抗病毒治疗即使超过2年，停药后仍存在HBV与生化指标反弹及肝脏损害逐渐加重。所以不能将HBeAg血清学转换作为抗病毒疗效及病人的康复指标，因为有时在HBeAg分泌停止后，HBV仍有复制和表达，病毒所致病变仍未减轻，肝组织HBV DNA及HBcAg阳性证实肝脏损害并没有停止。因此我们应追求HBsAg血清学转换为治疗目标，将明显降低肝硬化、HCC发病率。
CHB患者何时停药？与国外相比仍有很多不同意见，何时停药才能防止HBV与肝脏生化指标反弹及肝衰竭、肝硬化及HCC发生？这是国内、外普遍关注问题，我们建议：即使达到停药标准或总疗程2年以上HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB患者，在未能获得HBsAg血清学转换前，具备以下条件之一者应继续抗病毒治疗：1、不能用其他原因解释的血清肝酶（ALT、AST、GGT等）低水平（>1.0×ULN）波动；2、无其他原因解释的血清胆红素（直接或间接）升高>1.0×ULN；3、肝脏超声检查肝实质回增粗增强等；4、肝组织学检查炎症活动≥G2或ccc DNA>检测值或HBcAg阳性 。
携带者肝组织损害问题 所有HBV感染者均可出现溶细胞性免疫损伤与非溶细胞性免疫损伤，携带者多处于非溶细胞性免疫损伤状态，此时仍可形成肝硬化与HCC。指南指出：慢性HBV携带者多处于免疫耐受期。实际非活动性HBsAg携带者仍属免疫耐受状态，只能说明HBV感染时间更久，或HBV变异，HBeAg未表达有关。但当前C区基因突变导致HBeAg的产生和分泌水平下降或完全终止，HBcAg的产生却依然如故，因此不论慢性HBV携带者，还是非活动性HBsAg携带者，肝脏损害均随携带时间延长而逐渐加重。我们 对146例携带者（慢性HBV携带者69例，非活动性HBsAg携带者77例）进行肝穿刺活组织检查发现，146例中均有不同程度炎症活动改变（包括8例>G0-），其中≤30岁时G2占30.8%（24/78），G3 1例；≥40岁时达G2占65.2%（15/23），G3 4例，肝纤维化改变≤30岁时S1 7.7%（6/78）；≥40岁时达S1占52.1%(12/23)。临床观察证实，与指南中所提及的免疫耐受期肝组织学无明显异常，并可维持数年甚至数十年，或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢纤维化进展；非活动低复制期肝组织学无炎症或仅有轻度炎症改变不完全一致。因此，就以上问题期待与同道商榷，为CHB患者的诊断与治疗提供参考依据。
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