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降糖药的 「 伤心 」 事:心衰患者如何控制血糖

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2016-06-13 20:08
标签:心衰  患者  发生  增加  研究  
分类:内分泌

糖尿病患者发生心力衰竭的几率较高,值得庆幸的是,抗心衰药物如血管紧张素转换酶抑制剂,β 受体阻滞剂和利尿剂在患有糖尿病的心衰患者中作用相似。但是心衰患者的血糖控制强度与水平却有待探究。

胰岛素可增加钠潴留,而噻唑烷二酮类药物增加心衰风险。新型降糖药二基肽酶激肽 IV 抑制剂(DDP4)可能会增加合并心衰患者的住院率。来自多伦多大学圣米高医院的内分泌科的 Richard E Gilbert 探讨了不同降糖药与心衰之间的关系。全文发布于 THE LANCET 杂志上。

背景

尽管心衰的发病率、死亡率较高,但其常常被视为糖尿病的并发症之一,长久以来主要关注降糖药的降糖效率而不是其对于远期并发症的影响,使得降糖药对于心衰的长期关系探究甚少。

病理生理

糖尿病合并心衰是多因素的,但主要是心脏毒性。可引起冠状动脉疾病、高血压、糖尿病心肌病和细胞外液增加。糖尿病患者早期发生冠状动脉粥样硬化常为多支血管末梢病变。且缺血发生后侧枝循环代偿生成较少。可能是因为血管上生成因子生成减少或者应答受损。除此之外糖尿病患者增加心肌梗塞后心衰的发生率。

心衰的另一个危险因素是高血压,而在糖尿病合并高血压患者中,心衰发生率明显增加。除此之外还可能合并糖尿病性心脏病,虽然极少单独发生,多数合并冠脉粥样硬化以及高血压性心脏病 。另外,糖尿病患者常常发现其细胞外液增加,拮抗心房钠尿肽,增加心衰发生风险。

血糖控制

研究观察血糖控制可作为心衰的一级预防,同时在 UKPDS 研究中发现,血糖控制与心衰发生风险存在负相关关系,糖化血红蛋白(HbA1C)约下降 1%,可减少 16% 的心衰发生风险。

尽管有研究认为高强度的血糖控制能减少心衰的发生, ACCORD、ADVANCE、VADT 研究中均发现高强度降糖治疗明显减少糖尿病患者的心肌梗塞发生风险。然而令人惊讶的是,在糖尿病合并冠状动脉粥样硬化的患者中,高强度治疗并未能减少心衰患者的住院率。甚至有些研究提出糖尿病患者的 HbA1C< 7%, 心衰的预后不良。

血糖控制与心衰预后一直是降糖治疗的主要问题。英国的一项研究指出任何一种降糖药物在短期内(1 年)均有可能增加心衰的发生风险。尽管可能因为心衰发生高危患者中多采取药物干预,但在高危患者中降糖本身也会加剧心衰的发作。降糖治疗可能在短期内增加心衰发作风险。

似乎降糖会对心脏产生不良反应。低血糖会激活交感神经兴奋,心率加快,如若持续时间和发作频率多,可能产生血栓、致心律失常、左室重构。

降糖药

噻唑烷二酮类(TZDs)

1999 年 FDA 批准噻唑烷二酮、吡格列酮、罗格列酮的上市,这些药均会增加水钠潴留,使得心衰发生风险增加。在关于这些药物的安全性研究中,均未纳入 NYHA Ⅲ 和 NYHA Ⅳ 的心衰患者,且 NYHAⅠ和 NYHA Ⅱ 的患者在研究中的比例并不清楚。研究均发现罗格列酮的使用增加患者的心衰发生率。但是这个药物一直在心衰患者中长期使用。

针对这个情况,2003 年美国心脏病协会和糖尿病协会就噻唑烷二酮类药物和心力衰竭、水钠潴留发表了共识,有趣的是这并不影响噻唑烷二酮类药物在糖尿病患者中的使用。

水肿

噻唑烷二酮导致的水肿可能是与 PPAR-R 的激活相关,使得集合管处的钠通道(ENaC)活性增加和近端小管的钠转运蛋白和 Na-H 交换体 3(NHE3)增加。除此之外,TZDs 可减少血管阻力,增加外周血容量毛细血管渗透压增加,且随着重力效应,多见于下肢水肿。同时血浆中增加血管通透性的因子(如血管内皮生长因子)浓度增加,促进水肿的发生。

有人猜想 TZDs 可并发心衰并不是其使用禁忌症,因为 TZDs 引起水钠潴留,而不是心室功能异常,可能对于此类患者预后更好。但这个假设并未经过验证。尽管在 meta 分析中认为使用罗格列酮的糖尿病患者并发心衰的可能性较使用吡格列酮的患者高,但是并没有一项研究是直接将这两个药物进行比较。

DDP4 抑制剂

在 SVORI-TIMI 53 研究中,对比了在既往心血管疾病史和高危心血管疾病发生风险的糖尿病患者 DDP4 抑制剂沙格列汀和安慰剂的使用。研究发现沙格列汀组中的心衰患者住院率较安慰组高。心衰患者住院的高危因素有:既往心衰病史;NT-proBNP 的升高;以及肾小球滤过率的下降(<60 ml/min)。除此之外研究中分析了患者 6 个月与 12 个月时的心衰住院率,在这两个时间均发现沙格列汀组的住院率明显高于安慰剂组。而在 6 个月至 12 个月和 12 个月以后这个两个期间两组之间的住院率没有明显差别。据统计,沙格列汀使用约 10-11 月后其心衰住院率无明显差别。

EXAMINE 研究中对比了急性冠脉综合征的糖尿病患者中阿格列汀与安慰剂的使用,两者在一级终点事件(心血管死亡事件、非致命心肌梗死、中风)无明显差异。同样的在心衰住院率之间两者也没有差异。(P = 0.220)

VIVIDD 研究中纳入有症状的左室收缩功能不全(EF 值<35%)和需降糖治疗的糖尿病患者,研究中将心功能变差作为终点事件,对比了维达列汀与安慰的使用,发现两者之间无明显差异。研究中随访了 52 周,在这个过程中虽然两组之间 EF 值较基线无明显改变,且血浆 BNP 均下降,但是维达列汀组的舒张末期和收缩末期血容量均增加。

Weir 对比了沙格列汀与其他降糖药之间心衰住院率的差别,发现前者相对增加,然而沙格列汀并不会增加研究总体的住院率及死亡率。

DDP 4 与心衰

DDP-4 与心衰的关系至今仍未明确,可能解释如下。虽说 SAVOR 与 EXAMINE 研究均为大型随机临床研究,基线资料基本平衡,但是也存在少数不平衡的因素,使得 DDP-4 组的心衰住院率增加。如患者之间的左室功能严重程度不一,服用的药物不同。

在 SAVOR 与 EXAMINE 研究中 DDP-4 抑制剂组中患者低血糖的发生率较安慰剂组高,且低血糖刺激交感神经兴奋和肾素血管紧张素系统,加重心衰的症状。而且在 SAVOR 研究中发现 DDP-4 抑制剂联合磺脲类药物的使用使得患者的低血糖发生风险更高。但这个亚组中整体的住院风险无并不增加。同样的在 EXAMINE 研究中也发现阿格列汀组与安慰剂组整体住院风险无明显差异。

Marney 指出在患有代谢综合征的患者中西他列汀联用大剂量的依那普利并未能起到降压作用。反而升高血压作用明显,同时心率加快,血浆中去甲肾上腺素浓度上升,类似与极量依那普利的效益。可能是 DDP-4 抑制剂改变 P 物质与神经肽 Y 失活降解,导致血管收缩。

同样的 Jackson 指出在肾脏灌注模型中,西他列汀能增加神经肽 Y 介导的血管紧张素收缩血管作用,如若联合西他列汀与 神经肽 Y 抑制剂,该效应可被抵消。

既往研究中发现 DDP4 抑制剂的使用会增加糖尿病患者的心衰住院风险,但是在最新的两项临床随机研究 TECOS 和 CARMELINA 中均观察到 DDP4 抑制剂不会增加心衰住院风险。

GLP-1 和心衰

一些小型研究中发现在合并有缺血性心肌病的糖尿病患者中 GLP-1 的使用是安全的,但对于左室收缩功能的提高无明显作用。在一项纳入 NYHA Ⅲ 级和 NYHA Ⅳ 的糖尿病患者中,观察到患者的左室射血分数、6 分钟步行试验有明显的提高, 同时 BNP 下降。但是 Halbirk 对 NYHA Ⅱ和 NYHA Ⅲ 级的非糖尿病患者中使用 GLP-1,并在 48 h 内观察,并没有观察到左室射血分数、6 分钟步行试验改善和 BNP 的下降。

胰岛素

胰岛素与心衰之间的关系十分复杂,不仅仅是因为胰岛素与肾脏钠吸收相关,同时胰岛素的使用人群主要是 2 型糖尿病后期、>60 岁的患者,这类人群发生心衰的机率也较高。

早在 1928 年就报导了水肿是糖尿病患者应用胰岛素治疗时引起的并发症之一,且在 1 型糖尿病患者、血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者以及营养不良患者更加明显。减少胰岛素剂量、限制钠盐入量、甚至利尿剂和麻黄碱的使用,水肿能自限性吸收。但是在有些患者中可持续数月至数年。且胰岛素所致的水肿不仅仅会增加患者体重同时加剧心衰发作。

而在 40 年前发现胰岛素抑制尿钠排泄的作用。在一项给予非糖尿病患者输注胰岛素同时维持正常血糖的研究中发现患者的尿钠排泄减少 50%。但血压、肾小球滤过率无明显改变。

胰岛素联合噻唑烷二酮类药物能增加患者发生外周水肿发生风险,较单独使用胰岛素或者噻唑烷二酮均高。同时也有研究发现在一些低心衰发生风险的糖尿病患者中,使用胰岛素使患者的预后仍旧较差。 UKPDS 研究中指出无论是标准降糖治疗或者是强化降糖治疗,患者的心衰发生率无明显差别,无论患者是使用格列本脲、氯磺丙脲、胰岛素或者是二甲双胍。

同样的在 BARI-2D 研究中也对比了胰岛素治疗方案(胰岛素 + 磺脲类)和胰岛素增敏剂(二甲双胍 + 噻唑烷二酮)的效果,研究观察到两者之间的心衰发生风险亦无明显差异。由于噻唑烷二酮与心衰之间的关系,这个研究结果不经让人怀疑二甲双胍可能是心脏的保护因素,或者胰岛素、磺脲类增加心衰的发生风险。

磺脲类降糖药

磺脲类药物虽能增加胰岛素血浓度,但是其并不会出现水钠潴留和水肿的副作用,二代磺脲类药物并不会产生抗利尿激素分泌异常综合征。然而这些药可能增加心衰发生风险。在一项研究中对比了磺脲类与二甲双胍的心衰住院率,发现前者的心衰发生率较后者稍微增加,但是研究中磺脲类组中的患者既往有缺血性事件病史较多且服用 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂较少,在调整这些因素后发现两者之间并无明显差异。

而在一项对比了 2 型糖尿病患者的二甲双胍、噻唑烷二酮和磺脲类药物使用的心衰发生率的研究中,发现二甲双胍组较磺脲类组的心衰发生率低,但是磺脲类和噻唑烷二酮之间无明显差异。

二甲双胍

早在 2007 年 FDA 指出糖尿病合并心衰并不是二甲双胍使用的决定禁忌症。而事实上,在一项纳入 34000 患者的系统综述中指处糖尿病合并心衰的患者应使用二甲双胍。

α- 葡萄糖苷酶抑制剂

在日本和中国等以米饭为主食的国家中广泛运用 α- 萄糖苷酶抑制剂,但在欧洲和北美这些国家反而很少用。有研究对比了二甲双胍和阿卡波糖在糖尿病患者中的使用,发现两者均能降低 HbA1C 且副作用较少。同时也有相关研究提出阿卡波糖能减少心肌梗死和心衰的发生率。

2 型钠离子依赖型葡萄糖协同转运蛋白 (SGLT2) 抑制剂

SGLT2 抑制剂通过抑制表达于肾脏近曲小管的 SGLT2,减少肾脏的葡萄糖重吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄。SGLT2 抑制剂能减少容量负荷,对心衰患者是有益的。也有探究报导 SGLT2 抑制剂 - 达格列净能减少糖尿病患者的心衰发生率。

总结

目前对于降糖药物的心血管风险仍有待探究。故 FDA 指出在临床实验过程中,将大型不良心血管事件(心脏死亡、非致命性心梗、非致命性中风 ) 伴有或不伴有不稳定心绞痛作为终止临床实验的终点事件。无可厚非,现仍需强有力的证据来证明降糖药与心衰的发生发展之间的关系。

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