摘要：
肿瘤相关的炎症是近年来研究的热点，两者之间的关系非常复杂，主要表现在于同样表型的免疫细胞在不同的肿瘤之间变现出截然相反的作用，抗肿瘤或促进肿瘤生长的作用。这主要是因为肿瘤生长微环境中不同的细胞因子所决定。而同一种细胞能分泌多种细胞因子，其分泌量的多少也决定了它对于肿瘤的作用。
关键词：肿瘤 炎症 免疫
前言：
肿瘤几乎在所有肿瘤中能发现各种各样的炎症病灶，从需要特异抗体标记才能发现的微小炎症病灶到使用普通组织化学染色就能发现的严重炎症。根据目前掌握的很多证据来说，肿瘤中的炎症细胞并不是都表现为抗肿瘤的作用，相反，它们通过向肿瘤的微环境输入生物活性因子的方式，促进肿瘤生长。本文拟探讨近年来肿瘤炎症相关细胞、分子的研究进展。
1、肿瘤的炎症细胞构成：
研究者很早就发现，有些肿瘤中存在先天性的和自适应性的免疫细胞[1]。随着免疫细胞化学技术的进步，发现各种特异免疫细胞能力的增强，已确定肿瘤中浸润的免疫细胞来源于先天免疫系统[2]。CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CD8+CTLs）能很好的抑制肿瘤生长，相对于此，CD4+T淋巴细胞则作用则比较复杂。它对于某些肉瘤来说能够促进其恶化[3]，但又能抑制某些鳞状细胞癌的进展[4]。这提示CD4+T淋巴细胞在肿瘤中的作用与肿瘤的微环境有关，表现其不同的亚型决定了大相径庭的作用。
而与肿瘤关系最为密切的免疫细胞是巨噬细胞，这一类巨噬细胞被成为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。研究证明TAMs极大的促进肿瘤的浸润、血管生成、原处转移[5]。因为TAMs中的NF-κb、STAT3、AP-1等分子会增强促血管因子基因的表达，如IL-8、CXCL1、CXCL8、VEGF、HIF1α等[6]，使得肿瘤血管形成，为肿瘤的转移创造条件。在一个meta分析中，超过80%的研究提示肿瘤中的高密度巨噬细胞提示不良的预后[7]。尤其在甲状腺癌[8]、肺癌[9]、肝细胞癌[10]中较多的巨噬细胞浸润强烈提示预后极差。
肿瘤中浸润的T淋巴细胞也与肿瘤预后相关。活化的CTLs和Th1细胞数量增加，提示在某些肿瘤中具有较好的预后，如侵袭性的结肠癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌等[11]。动物试验也证实，缺少T淋巴细胞会导致动物易于患癌[12]。然而还有很多T淋巴细胞具有和巨噬细胞相似的作用，促使肿瘤恶化，如CD8+T淋巴细胞、产IFN-γ的Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞[13]。一直被认为具有促肿瘤作用的Treg细胞在某些条件下却具有抑制肿瘤作用[14]。中性粒细胞、肥大细胞、Ｂ细胞、树突细胞肿瘤的炎症也有各种各样的联系。为什么同一种细胞在不同肿瘤中会表现出不同的作用，可能与细胞产生的多种细胞因子有关。
2、肿瘤微环境中的细胞因子：在肿瘤生长的微环境中，细胞因子的作用可能比其中包含的免疫细胞更为重要。不同的细胞因子可能促进或抑制肿瘤生长[13]。在此分析能够对于肿瘤产生不同作用的细胞因子。
NF-κb是与炎症和肿瘤中间联系的重要纽带，这一结果在多种动物模型中得到验证，其与肿瘤能够抑制细胞凋亡、细胞程序性坏死，从而维持肿瘤细胞的存活，并能减弱化疗药物、放疗等传统肿瘤治疗效果，以NF-κb为靶点的治疗方法有可能逆转与炎症相关的肿瘤病程[15]。但是NF-κb也在固有免疫中具有相当重要的作用，以NF-κb为靶点的药物也尽可能避免对身体固有免疫系统所带来的副作用[16]。
STAT蛋白家族在肿瘤的发生中也有不同的作用，STAT1能够促进抗肿瘤的免疫活性，然而大多数STAT蛋白——以STAT3为代表——则促进了肿瘤的炎症。在肿瘤的增殖、血管生成、转移等方面，均能发现STAT3活性明显增加。外源性的致癌因素如日照、化学致癌剂、病原体均能使得STAT3表达增加，IL6-JAK-STAT3是一个炎症导致肿瘤的重要信号通路。STAT3也与NF-κb在各个层面密切相关，络氨酸激酶抑制剂药物因能抑制STAT3信号通路，产生较为理想的治疗效果，已在临床运用[17]。
AP-1转录因子是由JUN、FOS、ATF和MAF蛋白家族组成。曾经一度认为是一个重要的致癌因素，近年来的研究发现AP-1也有抑制肿瘤作用。JUNB、cFOS被证明具有肿瘤抑制活性[18]。但是以AP-1为靶点的治疗进展尚不明显，可能与其双刃剑的复杂角色有关。
IL-23大多数由肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在NF-κb和STAT3介导下产生，也被证明与肿瘤的发生相关。而且与其相类似的IL-12却具有抑制肿瘤生长的功能。IL-23与IL-12之间的相互转换可能也是肿瘤发生的机理之一[19]。
Th17和它的标志性细胞因子IL-17一直以来被认为与自身免疫性疾病密切相关，但近年来的利用基因工程动物模型研究发现，IL-17可通过IL-6—STAT3途径促进肿瘤生长[20]。目前已有研究将IL-17作为肿瘤治疗的靶点[21]。
讨论：
据报道全世界超过15%的肿瘤是由于慢性炎症所致，炎症与肿瘤的关系早已达成共识。肿瘤的恶化离不开免疫炎症细胞的参与，尤其是肿瘤相关巨噬细胞的参与。炎症对于肿瘤的促进作用是已经得到验证，针对肿瘤中炎症细胞或炎症因子的治疗方法已逐渐用于临床，并取得较好的疗效。
然而肿瘤炎症由多种细胞因子参与，决定了不同的肿瘤，表现出不同的炎症，对于治疗非常强调个性化治疗。个性化治疗也意味着医疗费用的急剧上升，这也是目前个性化治疗未能在我国广泛开展的主要原因。
我们已经得出结论，肿瘤的发生与慢性炎症有关，绝大多数的肿瘤是可以预防的。吸烟、饮食、环境、辐射、病原体等因素均可导致慢性炎症的发生，努力减少外界环境对于身体的不良影响，对于预防癌症会起到事半功倍的效果。
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