康静波 聂青 张丽萍 张军 李启亮
海军总医院 放疗科 北京 100037
摘要
目的： 分析伽玛刀（γ-knife）和介入化疗栓塞（TACE）治疗的先后次序对伴门脉癌栓的原发性肝癌的临床效果及毒副作用的影响。方法：自2004年2月至2008年3月，收治101例伴门脉癌栓的原发性肝癌病人。34例先给予γ-knife治疗，之后配合TACE治疗;37例先给予TACE治疗，之后再配合γ-knife；30例仅单纯给予γ-knife治疗。结果：治疗后3个月总的有效率为87.1%(88/101)。单纯γ-knife的１年、2年局部控制率分别为43.3%(12/30)、20.0%(6/30)）；中位生存12个月；1年、2年生存率分别为50.0％、23.3％。先γ-knife后TACE组的１年、2年局部控制率分别为55.9%(19/34)、29.4%(10/34)，中位生存17个月；１年、2年生存率分别为58.8％、29.4％。先TACE后γ-knife组的１年、2年局部控制率分别为51.4%(19/37)、24.3%(9/37)，中位生存15个月；１年、2年生存率分别为54.1％、27.0％。治疗后1～3个月复查B超显示：单纯伽玛刀组，门脉癌栓有效率为66.7%（20/30），先γ-knife后TACE组，门脉癌栓有效率为73.5%(25/34)；先TACE后γ-knife组，门脉癌栓有效率为70.3%（26/37）。治疗后1～3个月，肝功能分级恶化情况为:单纯γ-knife，恶化率为30.0%（9/30）；先γ-knife后TACE组, 恶化率为32.4%（12/34）；先TACE后γ-knife组，恶化率为40.5%（15/37）,单纯γ-knife组和先γ-knife后TACE组比较肝功能分级恶化差别无差异；单纯γ-knife组和先TACE后γ-knife 组比较差别有显著性。随访期内未见严重放射性并发症。结论：对伴门脉癌栓的原发性肝癌采用伽玛刀结合介入化疗栓塞进行治疗是较有效的局部治疗方式;先TACE后γ-knife治疗伴门脉癌栓肝癌 对肝功可能有一定影响.
关键词：原发性肝癌，门脉癌栓，伽玛刀，介入化疗栓塞治疗
原发性肝癌伴门脉癌栓（portal vein tumor thrombosis,PVTT）的发生率约达30～40%，易导致门静脉高压、肝内播散及肺转移,，预后差。多数患者确诊时已失去外科手术切除的时机。为探讨伴PVTT的肝癌的治疗方法，自2004年2月至2008年3月，我科对伴PVTT原发性肝癌患者部分病例先给予γ-knife治疗，之后再配合介入化疗栓塞治疗；另一部分病例先给予介入治疗，之后配合γ-knife治疗。现分析其治疗效果及毒副作用。
1 资料和方法
1．1病历资料：自2004年2月至2008年3月，收治伴PVTT的原发性肝癌病人101例。男69例，女32例，年龄191～79岁, 中位年龄53岁。病理证实76例，采用PET-CT等影像学检查方法并结合AFP诊断25例。其中34例先γ-knife治疗，之后2～3周配合TACE治疗；37例先TACE治疗，之后2～3周配合γ-knife治疗；30例仅行γ-knife治疗。
1．2伽玛刀治疗方法：设备为OUR-QGD 型立体定向体部γ射线放射治疗系统。患者仰卧或俯卧于三维立体定向体架中，体架内置负压袋，抽真空固定躯体，CT 3～5 ｍｍ层距扫描病灶，记录N 型尺值、重复定位尺值及患者体表标记点的X、Y、Z 坐标参数并仔细核准后, 将获得的图像资料和相关数据输入治疗计划系统进行三维立体重建, 勾画肿瘤靶区及计划靶区; 用５0％～７０％等剂量包绕计划靶区；剂量2.8Gy～4.5Gy／次， 治疗次数为10～13次，总放射剂量30.8Gy～49.5Gy；每日或隔日治疗。101例病人均给予γ-knife 治疗
1.3 肝动脉介入化疗栓塞治疗方法： 采用 Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ 法经股动脉穿刺插管至肝固有动脉，造影检查后将导管超选插至肿瘤供血动脉，尽量靠近肿瘤，注入化疗药物和栓塞剂；化疗药用氟尿嘧啶6００ｍｇ～１０００ｍｇ，顺铂30ｍｇ～５０ｍｇ，灌注；将羟基喜树碱２０ｍｇ或表柔比星（表阿霉素）４０ｍｇ～６０ｍｇ加入40％碘化油２０ｍｌ混合成乳化液，注入肝动脉进行栓塞。先γ-knife后TACE组中，34例于γ-knife 治疗后2周，行血生化检查及血常规检查，指标正常后行TACE治疗,其中25例间隔4周再行第2次TACE。先TACE后γ-knife组中，37例于γ-knife 治疗前行肝动脉介入化疗栓塞治疗1～2次，其中23例1次， 14例2次，间隔4周，TACE治疗结束后2～3周检查血常规、肝功能、肾功能结果正常后行γ-knife 治疗，其中16例于γ-knife 治疗后1个月再次行肝动脉介入化疗栓塞治疗１次。
1.4 观察指标：放射治疗后每3个月进行疗效判定，指标为：①病灶缓解：完全缓解（CR）为肿瘤完全消退至少4周以上，无新的病灶出现；部分缓解（PR）为肿瘤消退≥50%，至少维持4周且无新的病灶出现；无变化（NC）为肿瘤消退<50%或增大<25%；病变进展（PD）为肿瘤增大≥25%或出现新的病灶。②生存质量改善情况。③治疗前后门脉癌栓及AFP的变化。④局部控制率及生存率。⑤放疗毒副反应。肝功能按Child-Pugh分级(1972年)标准分为A级、B级、C级；骨髓的抑制程度根据WHO制定的标准分为0～Ⅳ级。
1.5随访与统计学处理 ，随访自伽玛刀治疗结束开始，随访率92.1%；失访8 例，其中先γ-knife后TACE组3例，先TACE后γ-knife组3例,单纯伽玛刀组2例，均按死亡人数计算。采用 Kaplan Meier 法计算生存率.
2结果
2．1 病灶缓解及有效率：伽玛刀治疗结束后３个月复查 CT或MRI ,影像学结果显示总的有效率为87.1%(53/61)。先γ-knife后TACE组及先TACE后γ-knife组的有效率分别为 88.2%、89.2%，均高于单纯伽玛刀组（83.3%）（Ｐ＜０．０５）。
2．2 生存质量改善情况：伽玛刀治疗后3个月内，单纯γ-knife组中16例上腹部不适、腹胀病人中10例改善，改善率为62.5％（10／16）；6例黄疸病人中有3例皮肤黄染消退及黄疸指数下降,改善率为50.0％（3／6）；8例少及中等量腹水病人中有1例腹水消退、4例减轻、 3例加重，改善率为62.5％（5／8）。先γ-knife后TACE组中，18例上腹部不适、腹胀病人中有14例改善， 改 善率为72.2％ （13／18）；9例黄疸病人中有6例皮肤黄染消退及黄疸指数下降，改善率为66.6％（6／9）；8 例少及中等量腹水病人中有1例腹水消退、3例减轻、3例加重，改善率为62.5％（5／8）。先TACE后γ-knife组中，21例上腹部不适、腹胀病人中有15例改善， 改 善率为71.4％ （15／21）；10例黄疸病人中有6例皮肤黄染消退及黄疸指数下降，改善率为60.0％（6／10）；9 例少及中等量腹水病人中有1例腹水消退、4例减轻、3例加重，改善率为55.6％（5／9）。
2.3 治疗后PVTT及AFP的变化：伽玛刀治疗后1～3个月复查B超显示：单纯伽玛刀组中，癌栓CR5例, PR15 例，有效率为66.7%（20/30），先γ-knife后TACE组中，癌栓CR 7例, PR 18例，有效率为73.5%(25/34)；先TACE后γ-knife组中，癌栓CR 6例, PR 20例,有效率为70.3%（26/37）。复查AFP显示：单纯γ-knife组中， AFP降至正常( < 20μg／L)6例，下降> 50%13例,下降≤50%或增加<25% 8例，增加≥25% 3例，AFP改善率为63.3%（19/30）；先γ-knife后TACE组中， AFP降至正常( < 20μg／L)7例,下降> 50%者17例，下降≤50%或增加<25%者7例，增加≥25%者3例，AFP改善率为70.6%（24/34）；先TACE后γ-knife组中， AFP降至正常( < 20μg／L)7例,下降> 50%者19例，下降≤50%或增加<25%者8例，增加≥25%者3例，AFP改善率为70.2%（26/37）。
2.4 局部控制率及生存率：单纯γ-knife的1年、2年局部控制率分别为43.3%(12/30)、20.0%(6/30)）；中位生存12个月；1年、2年生存率分别为50.0％、。先γ-knife后TACE组的１年、2年局部控制率分别为55.9%(19/34)、32.4%(11/34)，中位生存17个月；１年、2年生存率分别为58.8％、。先TACE后γ-knife组的１年、2年局部控制率分别为48.6%(18/37)、24.3%(9/37)，中位生存15个月；１年、2年生存率分别为54.1％、27.0％。 2．4不良反应：治疗期间病人出现不同程度的乏力、食欲不振、恶心等症状；出现发热22例（温度在 ３８℃左右），其中单纯γ-knife组11例，先γ-knife后TACE组13例, 先TACE后γ-knife 组15例。Ⅰ＋Ⅱ级急性骨髓抑制发生率分别为单纯伽玛刀组为29.6％（9／30），先γ-knife后TACE组41.2％（14／35），先TACE后γ-knife 组45.9％（17／37）;给予对症治疗后恢复正常。治疗后１～３个月，肝功能分级变化情况为，在单纯γ-knife组中， A 级升级至B级7例，B级升级至C级 2例，恶化率为30.0%（9/30）；先γ-knife后TACE组中，A 级升级至B级8例，升级至C级1例，B级升级至C级2例，恶化率为32.4%（11/34）；先TACE后γ-knife 组中，A 级升级至B级10例，升级至C级3例，B级升级至C级2例，恶化率为40.5%（15/37）；单纯γ-knife组和先γ-knife后TACE组比较肝功能分级变化差别无差异；单纯γ-knife组和先TACE后γ-knife 组比较差别有显著性。随诊期内未见其它严重并发症。
3．讨论
肝动脉化疗栓塞，已经成为手术不能切除的中晚期肝癌的主要治疗方法之一。但对于伴PVTT的肝癌，门脉阻塞或部分阻塞,肝动脉如果再被栓塞,肝脏可处于缺血状态,可导致肝组织坏死或肝功衰竭[1]。因此对TACE治疗伴PVTT的肝癌有一定争议，部分学者认为伴PVTT的肝癌患者不宜行TACE治疗，但亦有学者[2]认为方法适当，也是安全的；所以近年来，TACE治疗伴PVTT的肝癌也在逐渐开展，Izaki[3]等对10 例伴PVTT肝癌患者单独行TACE治疗,中位生存期9.7个月,术后累积1年、2年和3年生存率分别为26.7%、13.3%和13.3%，证实TACE是有效的，且是安全的；TACE有效的原因可能是由于PVTT不仅接受来源于门脉的血供，也接受一部分肝动脉的血供；有学者[4]报道手术病理证实TACE治疗不仅能引起肝癌的坏死，也能引起PVTT的坏死。但仅行TACE治疗的远期效果还不理想。适形放射治疗对伴PVTT的肝癌有一定效果[5，6]，吴德华[7]等对94例不能手术切除的原发性肝癌患者（包括2例门静脉癌栓患者）,采用先TACE后3DCRT相结合的方式治疗取得一定效果，认为综合治疗在伴有门静脉癌栓患者中具有较好的治疗效果,对待合并门静脉癌栓的患者要采取积极、综合的治疗措施。任本[8]等报道伴PVTT肝癌采用体部立体定向放疗的结果显示癌栓消退的有效率为62.8%。 为探寻伴PVTT肝癌的治疗方法，我们对伴PVTT肝癌患者部分病例先给予γ-knife治疗，之后再配合介入化疗栓塞治疗,另一部分病例先给予介入治疗，之后配合γ-knife治疗;结果显示其有效率、控制率、生存率均高于单纯γ-SBRT组，但先TACE后γ-knife组的肝功能受损大于单纯SBRT组;说明TACE对伴PVTT肝癌的肝功能可能有一定的损害.
对伴PVTT患者如果先给予伽玛刀治疗，缩小PVTT，使门脉血供得到改善,之后再行TACE治疗，可能会既提高疗效，又降低并发症。从本组看先γ-knife后TACE组的肝功能的变化基本和单纯γ-knife组相同. 肝肿瘤细胞为早反应组织，正常肝组织和血管为晚反应组织，其对放射线反应的区别是早反应发生在照射期间或治疗以后的最初几天或几周；而晚反应则延迟至数月或数年后才表现出来[9]；因此伽玛刀治疗后的两周左右应该是肝肿瘤细胞发生变化的时期，而血管的反应还未表现出，此时给予TACE治疗，应该不会影响药物的疗效。
对伴PVTT患者先行TACE后γ-knife的理论依据是[10] :正常肝组织的血供有25%～30%来自肝动脉，对门脉部分阻塞病人，TACE治疗时部分药物亦可循环至此作用于癌栓，起到控制并缩小肿瘤的治疗作用，之后再配合γ-knife有助于缩小靶区并提高放射剂量，从而提高射线对肿瘤的治疗效果并减轻周围正常肝组织的损伤,有助于进一步杀灭或抑制TACE治疗后的残存癌细胞。我们对伴PVTT患者先TACE后γ-knife治疗,其肝功能的损害和单纯γ-knife组相比差异显著,说明先TACE治疗对肝功有一定的影响.
γ-knife是放射治疗的一种特殊形式，将该方法与TACE按顺序结合应用，可相互协同，弥补各自的不足，达到较好的效果。从结果看，PVTT的消退情况3 组基本相同，反映出其消退可能主要是伽玛刀的作用。
从本治疗结果看，副反应较轻，单纯伽玛刀治疗组及伽玛刀配合TACE组的骨髓抑制均无显著性差异，对症治疗后均能完成治疗过程；先TACE后γ-knife对肝功能的影响大; 应引起重视，要密切观察相关指标变化，及时处理.